PGC1A regulates the IRS1:IRS2 ratio during fasting to influence hepatic metabolism downstream of insulin
Notice bibliographique
Résumé
Precise modulation of hepatic glucose metabolism is crucial during the fasting and feeding cycle and is controlled by the actions of circulating insulin and glucagon. The insulin-signaling pathway requires insulin receptor substrate 1 (IRS1) and IRS2, which are found to be dysregulated in diabetes and obesity. The peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PGC1A) is a fasting-induced transcriptional coactivator. In nonalcoholic fatty liver disease and in patients with type 2 diabetes, low hepatic PGC1A levels are associated with insulin resistance. However, how PGC1A activity impacts the hepatic insulin-signaling pathway is still unclear. We used gain- and loss-of-function models in mouse primary hepatocytes and measured hepatocyte insulin response by gene and protein expression and ex vivo glucose production. We found that the PGC1A level determines the relative ratio of IRS1 and IRS2 in hepatocytes, impacting insulin receptor signaling via protein kinase B/AKT (AKT). PGC1A drove the expression of IRS2 downstream of glucagon signaling while simultaneously reducing IRS1 expression. We illustrate that glucagon- or PGC1A-induced IRS2 expression was dependent on cAMP Response Element Binding Protein activity and that this was essential for suppression of hepatocyte gluconeogenesis in response to insulin in vitro. We also show that increased hepatic PGC1A improves glucose homeostasis in vivo, revealing a counterregulatory role for PGC1A in repressing uncontrolled glucose production in response to insulin signaling. These data highlight a mechanism by which PGC1A plays dual roles in the control of gluconeogenesis during the fasting-to-fed transition through regulated balance between IRS1 and IRS2 expression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».