Exploring the Identity of the General Base for a DNA Polymerase Catalyzed Reaction Using QM/MM: The Case Study of Human Translesion Synthesis Polymerase η
Notice bibliographique
Résumé
DNA replication is a fundamental process for life. Despite previous experimental and computational studies of the reaction pathway catalyzed by a variety of DNA polymerases, certain features of the mechanism remain unclear, especially for the more recently identified translesion synthesis (TLS) polymerases. A pressing question in the TLS polymerase literature is: what is the identity of the general base that initiates the reaction? The current work uses computational techniques to shed light on this topic by exploring the mechanism for the chemical step catalyzed by a human TLS polymerase, namely polymerase η. This enzyme was chosen due to its critical role in the replication of damaged DNA and its biomedical importance. A consistent theoretical framework is used to investigate all possibilities for the general base based on previous proposals from experimental and computational studies on polymerase η and other DNA polymerases. Our MD and ONIOM quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) calculations suggest that the dNTP α-phosphate moiety and active site water interacting with bulk solvent or the catalytic Mg2+ ion are not optimal choices for the general base due to high energy intermediates. Although proton transfer to an active site hydroxide ion or to Glu116 through Ser113 is energetically feasible, the pathway that best aligns with our dynamical (MD/umbrella sampling) structural information and available experimental kinetic and mutational data invokes Glu116 directly abstracting a proton to initiate the nucleotidyl transfer reaction. Together, these results help answer a long-standing question in the DNA replication literature.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».