OP19 Corticosteroid response rectal gene signature and associated microbial variation in treatment naïve ulcerative colitis
Notice bibliographique
Résumé
Molecular mechanisms driving disease course and response to initial therapy in ulcerative colitis (UC) are poorly understood. In the full PROTECT cohort, the strongest predictor of corticosteroids (CS)-free remission by Weeks 12 or 52 was Week 4 (WK4) remission. We used pre-treatment rectal biopsies in new-onset UC, and defined key pathways linked to WK4 response to standardised induction with CS in the largest prospective paediatric UC cohort to date. PROTECT enrolled 428 newly diagnosed paediatric UC patients at 29 North American sites. mRNA-Seq and 16S rRNA defined pre-treatment rectal gene expression and microbial communities in 206 participants. Independent group of 50 participants were used to validate the CS response gene signature. WK4 remission was defined as PUCAI < 10 without additional therapy/colectomy. Moderate–severe UC patients (152/206) from the discovery cohort and all 50 from the validation cohort received standardised induction therapy with CS. WK4 remission was achieved in 75/152 (49%) and 21/50 (42%) of the discovery and validation groups respectively. 115 genes were differentially expressed (FDR<0.05 and FC ≥1.5) between moderate–severe UC patients who did or did not achieve WK4 remission in the discovery cohort. The corticosteroid response gene signature is highly associated with CXCR chemokines (p < 7.12E−12), innate myeloid immune signatures (p < 1.62E−15), and response to bacteria (p < 2.16E−13). Principle component analyses (PCA) PC1 that summarise the variation of the CS response signature, was significantly different between those that achieved WK4 clinical remission (p < 0.001) and mucosal healing (p = 0.002) defined as faecal calprotectin < 250 μg/g in the discovery cohort. This was replicated in the independent validation cohort, and was also associated with response to anti-TNFα and anti-α4β7 integrin induction in adults. The response gene signature was associated with shifts in microbes previously implicated in mucosal homeostasis; positive association with taxa such as Campylobacter, Veillonella, and Enterococcus implicated in mucosal inflammation, and a negative association with taxa from the Clostridiales order that are considered beneficial. Finally, the addition of the pre-treatment rectal gene signature PC1 [OR = 0.4 (0.2–0.8 95% CI)] improved WK4 clinical prediction model of remission with CS [AUC = 77.7 (70.0–85.4 95% CI)]. We identified a gene signature linked to WK4 CS response, which was validated in independent UC patients, and showed associations with response to anti-TNFα and anti-α4β7 integrin in adults, and with specific microbial taxa. Our data may prioritise future therapies for non-responders to current approaches.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».