Abstract WMP77: Ischemic Preconditioning Improves Long-Term Outcomes and Preserves Blood-Brain Barrier After Ischemic Stroke via Oxidative Signaling and Nrf2 Activation
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Ischemic preconditioning (IPC) protects the brain against subsequent ischemic injuries. However, its protective mechanisms and long-term impact on stroke outcomes are unknown. IPC requires mild oxidative stress and may activate nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). Endogenous lipid electrophiles serve as robust Nrf2 activators. This study tests long-term effects of IPC and explores the mechanisms of IPC-mediated ischemic tolerance, focusing on lipid electrophiles and Nrf2 pathway. Methods: Wildtype (WT) and Nrf2 knockout (KO) mice were subjected to 60-min middle cerebral artery occlusion (MCAO) 3 d after IPC (12-min MCAO). Tissue loss, blood-brain barrier (BBB) damage, and neurobehavioral outcomes were assessed up to 35 d post stroke. The molecular mechanisms were explored by primary endothelial cell (EC) cultures with plasmid transfection and molecular biological approaches. Results: IPC reduced sensorimotor and cognitive deficits and tissue loss up to 35 d post stroke in WT mice, while Nrf2 KO abolished IPC-mediated protection. IPC led to mild oxidative stress, lipid electrophile generation and Nrf2 pathway activation. Prominent Nrf2 activation was seen in ECs and a selected group of astrocytes in tight association with microvessels, both of which are BBB components. As expected, IPC reduced BBB leakage 48 h post stroke and increased expressions of junctional proteins Claudin-5 and VE-Cadherin. Moreover, Nrf2 directly regulated Claudin-5 and VE-Cadherin promoter activities. Finally, a novel mechanism for electrophiles to activate Nrf2 was identified-through direct inhibition of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) activity via GSK3β-C199 residue. Conclusions: IPC preserves the BBB and provides long-term neuroprotection against stroke. Mechanistically, mild oxidative stress in IPC generates a pool of electrophiles, which then activates Nrf2 pathway through direct inhibition GSK3β-dependent Nrf2 degradation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».