Altered Regulation of Striatal Neuronal N-Methyl-D-Aspartate Receptor Trafficking by Palmitoylation in Huntington Disease Mouse Model
Notice bibliographique
Résumé
-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) play a critical role in synaptic signaling, and alterations in the synaptic/extrasynaptic NMDAR balance affect neuronal survival. Studies have shown enhanced extrasynaptic GluN2B-type NMDAR (2B-NMDAR) activity in striatal neurons in the YAC128 mouse model of Huntington disease (HD), resulting in increased cell death pathway activation contributing to striatal vulnerability to degeneration. However, the mechanism(s) of altered GluN2B trafficking remains unclear. Previous work shows that GluN2B palmitoylation on two C-terminal cysteine clusters regulates 2B-NMDAR trafficking to the surface membrane and synapses in cortical neurons. Notably, two palmitoyl acyltransferases (PATs), zDHHC17 and zDHHC13, also called huntingtin-interacting protein 14 (HIP14) and HIP14-like (HIP14L), directly interact with the huntingtin protein (Htt), and mutant Htt disrupts this interaction. Here, we investigated whether GluN2B palmitoylation is involved in enhanced extrasynaptic surface expression of 2B-NMDARs in YAC128 striatal neurons and whether this process is regulated by HIP14 or HIP14L. We found reduced GluN2B palmitoylation in YAC128 striatum, specifically on cysteine cluster II. Consistent with that finding, the palmitoylation-deficient GluN2B Cysteine cluster II mutant exhibited enhanced, extrasynaptic surface expression in striatal neurons from wild-type mice, mimicking increased extrasynaptic 2B-NMDAR observed in YAC128 cultures. We also found that HIP14L palmitoylated GluN2B cysteine cluster II. Moreover, GluN2B palmitoylation levels were reduced in striatal tissue from HIP14L-deficient mice, and siRNA-mediated HIP14L knockdown in cultured neurons enhanced striatal neuronal GluN2B surface expression and susceptibility to NMDA toxicity. Thus, altered regulation of GluN2B palmitoylation levels by the huntingtin-associated PAT HIP14L may contribute to the cell death-signaling pathways underlying HD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».