O-GlcNAcylation alters the selection of mRNAs for translation and promotes 4E-BP1–dependent mitochondrial dysfunction in the retina
Notice bibliographique
Résumé
Diabetes promotes the posttranslational modification of proteins by O- linked addition of GlcNAc ( O- GlcNAcylation) to Ser/Thr residues of proteins and thereby contributes to diabetic complications. In the retina of diabetic mice, the repressor of mRNA translation, eIF4E-binding protein 1 (4E-BP1), is O- GlcNAcylated, and sequestration of the cap-binding protein eukaryotic translation initiation factor (eIF4E) is enhanced. O- GlcNAcylation has also been detected on several eukaryotic translation initiation factors and ribosomal proteins. However, the functional consequence of this modification is unknown. Here, using ribosome profiling, we evaluated the effect of enhanced O- GlcNAcylation on retinal gene expression. Mice receiving thiamet G (TMG), an inhibitor of the O- GlcNAc hydrolase O- GlcNAcase, exhibited enhanced retinal protein O- GlcNAcylation. The principal effect of TMG on retinal gene expression was observed in ribosome-associated mRNAs ( i.e. mRNAs undergoing translation), as less than 1% of mRNAs exhibited changes in abundance. Remarkably, ∼19% of the transcriptome exhibited TMG-induced changes in ribosome occupancy, with 1912 mRNAs having reduced and 1683 mRNAs having increased translational rates. In the retina, the effect of O- GlcNAcase inhibition on translation of specific mitochondrial proteins, including superoxide dismutase 2 (SOD2), depended on 4E-BP1/2. O- GlcNAcylation enhanced cellular respiration and promoted mitochondrial superoxide levels in WT cells, and 4E-BP1/2 deletion prevented O- GlcNAcylation–induced mitochondrial superoxide in cells in culture and in the retina. The retina of diabetic WT mice exhibited increased reactive oxygen species levels, an effect not observed in diabetic 4E-BP1/2–deficient mice. These findings provide evidence for a mechanism whereby diabetes-induced O- GlcNAcylation promotes oxidative stress in the retina by altering the selection of mRNAs for translation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».