OP02 The role of PTPN2 SNP in the pathogenesis of fibrosis in Crohn’s disease
Notice bibliographique
Résumé
We identified altered IL-6-induced Jak1-dependent STAT3 phosphorylation in human ileal subepithelial myofibroblasts (SEMF) of patients with stricturing Crohn’s disease. This resulted in co-localisation of pSTAT3(Y705) to Rab5+ signalling endosomes along with pIGF-I receptors that jointly mediated excess collagen I production and proliferation in SEMF of strictures. PTPN2 gene variants occur in patients with Crohn’s disease with rs7234029 associated with apparent ‘loss-of-function’ and with stricturing disease. In other cells, PTPN2 targets Jak and STAT3. However, whether expression of rs7234029 in fibrostenotic Crohn’s disease is associated with altered phosphatase activity, increased STAT3 phosphorylation, and excess extracellular matrix deposition has not been studied yet. Primary cultures of SEMF isolated from ileum of patients with Montreal B2 Crohn’s disease were naïve, transfected with wtPTPN2, or were used for CRISPR/Cas9-mediated PTPN2 gene deletion. Rs7234029 haplotype was determined in each subject by genotyping assay. Increased basal pSTAT3, pErk1/2, collagen I production and proliferation in SEMF of strictured ileum were normalised by inhibition of STAT3 phosphorylation or expression of dominant negative STAT3 (Y705F). Despite a 3-fold increase in PTPN2 protein in strictured SEMF in these cells, levels of STAT3 phosphorylation were also increased suggesting a loss-of-phosphatase function had occurred. Phosphatase function was restored by expression of wtPTPN2 and resulted in lowered levels of pSTAT3 (Y705). This notion regarding PTPN2 was also confirmed in normal SEMF where CRISP/Cas9 mediated PTPN2 gene deletion resulted in a 4-fold increase in pSTAT3 (Y705) levels. The haplotype rs7234029 was significantly detected in Montreal B2 Crohn’s disease compared with other phenotypes. A loss of PTPN2 function associated with rs7234029 in SEMF of patients with fibrostenotic Crohn’s disease leads to increased phosphorylation of pSTAT3 (Y705), and results in the excess collagen I production and proliferation that occur in these patients’ strictures.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».