Characteristics of non-randomised studies using comparisons with external controls submitted for regulatory approval in the USA and Europe: a systematic review
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Non-randomised clinical trial designs involving comparisons against external controls or specific standards can be used to support regulatory submissions for indications in diseases that are rare, with high unmet need, without approved therapies and/or where placebo is considered unethical. The objective of this review was to summarise the characteristics of non-randomised trials submitted to the European Medicines Agency (EMA) or Food and Drug Administration (FDA) for indications in haematological cancers, haematological non-malignant conditions, stem cell transplants or rare metabolic diseases. METHODS: We conducted systematic searches of EMA databases of conditional approvals, exceptional circumstances, or orphan drug designations and FDA inventories of orphan drug designations, accelerated approvals, breakthrough therapy, fast-track and priority approvals. Products were included if reviewed by at least one agency between 2005 and 2017, the primary evidence base was non-randomised trial(s) and the indication was for haematological cancers, stem cell transplantation, haematological conditions or rare metabolic conditions. RESULTS: We identified 43 eligible indication-specific products using non-randomised study designs involving comparisons with external controls, submitted to the EMA (n=34) and/or FDA (n=41). Of the 43 indication-specific products, 4 involved matching external controls to the population of a non-randomised interventional study using individual patient-level data (IPD), 12 referred to external controls without IPD and 27 did not explicitly reference external controls. The FDA approved 98% of submissions, with 56% accelerated approvals; most required postapproval confirmatory randomised controlled trials (RCT). The EMA approved 79% of submissions, with a quarter of approvals conditional on completion of a postapproval RCT or additional non-randomised trials. CONCLUSIONS: There has been a large increase in submissions to the EMA and FDA using non-randomised study designs involving comparisons with external controls in recent years. This study demonstrated that regulators may be willing to approve such submissions, although approvals are often conditional on further confirmatory evidence from postapproval studies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,102 | 0,383 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,016 | 0,021 |
| Bibliométrie | 0,013 | 0,017 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,003 |
| Communication savante | 0,005 | 0,006 |
| Science ouverte | 0,003 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,004 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».