Genetic inhibition of <i>PCSK9</i> , atherogenic lipoprotein concentrations, and calcific aortic valve stenosis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) inhibition reduces plasma concentrations of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (apoB) and lipoprotein(a) [Lp(a)]. Atherogenic lipoprotein levels have been linked with calcific aortic valve stenosis (CAVS). Our objectives were to determine the association between variants in PCSK9 and lipoprotein-lipid levels, coronary artery disease (CAD) and CAVS, and to evaluate if PCSK9 could be implicated in aortic valve interstitial cells (VICs) calcification. Methods We built a genetic risk score weight for LDL-C levels (wGRS) using 10 independent PCSK9 single nucleotide polymorphisms and determined its association with lipoprotein-lipid levels in 9692 participants of the EPIC-Norfolk study. We investigated the association between the wGRS and CAD and CAVS in the UK Biobank, as well as the association between the PCSK9 R46L variant and CAVS in a meta-analysis of published prospective, population-based studies (Copenhagen studies, 1463 cases/101,620 controls) and unpublished studies (UK Biobank, 1350 cases/349,043 controls, Malmö Diet and Cancer study, 682 cases/5963 controls and EPIC-Norfolk study, 508 cases/20,421 controls). We evaluated PCSK9 expression and localization in explanted aortic valves by capillary Western blot and immunohistochemistry in patients with and without CAVS. Von Kossa staining was used to visualize aortic leaflet calcium deposits. PCSK9 expression under oxidative stress conditions in VICs was assessed. Results The wGRS was significantly associated with lower LDL-C and apoB (p<0.001), but not with Lp(a). In the UK Biobank, the association of PCSK9 variants with CAD were positively correlated with their effects on apoB levels. CAVS was less prevalent in carriers of the PCSK9 R46L variant [odds ratio=0.71 (95% confidence interval, 0.57-0.88), p<0.001]. PCSK9 expression was elevated in the aortic valves of patients with aortic sclerosis and CAVS compared to controls. In calcified leaflets, PCSK9 co-localized with calcium deposits. PCSK9 expression was induced by oxidative stress in VICs. Conclusion Genetic inhibition of PCSK9 is associated with lifelong reductions in the levels of non-Lp(a) apoB-containing lipoproteins as well as lower odds of CAD and CAVS. PCSK9 is abundant in fibrotic and calcified aortic leaflets. Oxidative stress increases PCSK9 expression in VICs. These results provide a rationale for performing randomized clinical trials of PCSK9 inhibition in CAVS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».