Endothelial specific PER2 at the crossroads of light elicited circadian amplitude enhancement as novel cardioprotective strategy and transcriptional regulation of HIF1A-dependent metabolic adaptation to myocardial ischemia
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Consistent daylight oscillations and abundant oxygen availability are fundamental to human health. While both are connected from an evolutionary and cellular perspective, only oxygen is an established therapy in cardiovascular medicine. Here, we probe the mechanistic intersection between light-(Period 2, PER2) and oxygen-(hypoxia inducible factor, HIF1A) sensing pathways in cellular adaptation to low oxygen conditions with respect to myocardial ischemia. Using a whole genome array from daylight exposed wildtype or Per2 −/− mice, an affinity purification-mass spectrometry-based proteomics screen for PER2 targets in hypoxic human endothelial cells, and targeted metabolomics from human healthy volunteers after daylight therapy, we investigated the intersection of light and hypoxia elicited pathways. Housing mice under daylight conditions prior to myocardial ischemia and reperfusion (IR)-injury, uncovered circadian PER2 amplitude enhancement as novel cardioprotective strategy, mimicking HIF1A metabolic adaptation to myocardial ischemia in a PER2 regulated manner. Whole genome array analysis from daylight exposed wildtype and Per2 −/− mice or myocardial IR-injury in endothelial specific PER2 deficient mice ( Per2 loxP/loxP -VE-Cadherin -Cre) revealed a critical role for light elicited PER2 in maintaining the endothelial barrier function during myocardial ischemia. Mechanistic studies in human endothelia pointed towards a master transcriptional regulatory role for endothelial PER2 in metabolic reprograming to hypoxia via HIF1A, which was mimicked during normoxic PER2 stabilization. Translational investigation of light elicited pathways in human healthy volunteers found similar increases of PER2 or mimicking of HIF1A dependent metabolism. These studies identify light elicited circadian amplitude enhancement of endothelial PER2 as a novel cardioprotective strategy. Furthermore, these studies identify PER2 as critical control point of endothelial metabolic reprograming to maintain vascular integrity during myocardial IR-injury and implicate the use of daylight therapy to increase endothelial PER2 signaling as a strategy for the treatment of coronary artery disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».