Abstract 310: Mechanistic Insights into Duchenne Muscular Dystrophy-Associated Cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked neuromuscular disorder resulting from a mutation in the dystrophin gene. Loss of dystrophin function leads to progressive muscle wasting and cardiomyopathy. In 2018, advanced cardiomyopathy is the primary mode of death, despite the application of standard of care CHF therapies. Our group has recently undertaken a cardiac MRI study demonstrating that adult DMD patients have small hearts with very low LV mass as compared to patients with non-ischemic cardiomyopathy or healthy patients. The central hypothesis is DMD-associated cardiomyopathy develops secondary to dysregulation of various cardiac signaling pathways that modulate cardiac growth, namely cardiomyocyte proliferation. Utilizing the mdx mouse, a model of DMD, decreased heart/body weight ratios were noted from birth (P1: Hrt/BW 5.6 ± 0.16 vs. 4.8 ± 0.18 NTg vs mdx p<0.005 n=32). NTg and m dx hearts have similar cardiomyocyte cell size (WGA staining: 0.08 ± 0.001 vs 0.08 ± 0.002 NTg vs mdx p<0.05 n=3), suggesting there are fewer cells in mdx hearts. FACS analysis indicated mdx hearts have fewer cardiomyocytes than NTg hearts (35% reduction; 51.7e 4 ± 4.9e 4 vs. 33.8e 4 ± 3.5e 4 NTg vs mdx p<0.05 n=6). Transcriptome profiling demonstrated that molecular pathways governing cardiac proliferation were significantly reduced in mdx hearts (Ki67: 4.8 ± 0.3 vs 2.0 ± 0.1 NTg vs mdx p<0.005 n=3), with a corresponding increase in cardiac atrophy gene expression at later time points (Foxo3 1.4 ± 0.2 vs 2.8 ± 0.3 NTg vs mdx p<0.005 n=3). Furthermore, immunohistochemical analyses showed significantly reduced proliferation in mdx hearts (Ki67: 13.7 ± 1.2 vs. 6.0 ± 1.0 NTg vs mdx p<0.005, n=3; pH3: 118 ± 5.3 vs 59 ± 4.5 p<0.005 n=3). Finally, RNA-Seq data revealed a disruption of the YAP signaling pathway, an important mediator of cardiomyocyte proliferation, in mdx P4 hearts. Cell cycle targets of YAP were reduced in P4 mdx hearts (20/27 genes, n=3) suggesting a disruption of the Hippo-Yap pathways in mdx hearts. Collectively, the current study provides a unique insight into the mechanism leading to the development DMD cardiomyopathy and directs investigation into potential therapeutic targets for the amelioration of DMD-associated cardiomyopathy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».