Lysosome enlargement in PIKfyve inhibited cells proceeds through homotypic lysosome fusion rather than growth of individual lysosomes
Notice bibliographique
Résumé
Phosphoinositides are important lipids that modulate various functions including signal transduction, membrane trafficking, and organelle identity. Phosphatidylinositol‐3,5‐bisphosphate [PI(3,5)P 2 ] is a phosphoinositide found on lysosomes where it controls a wide array of functions such as stress‐induced signalling, autophagic flux, ion‐channel activity, trafficking and endolysosome morphology. Lysosomes are degradative organelles where macromolecules, foreign pathogens, and intracellular organelles arrive through endocytosis, phagocytosis and autophagy for degradation, respectively. PI(3,5)P 2 is synthesized from phosphatidylinositol‐3‐phosphate [PI(3)P] via the lipid kinase PIKfyve. One of the most dramatic phenotypes in cells deficient for PI(3,5)P 2 synthesis is the enlargement of lysosomes. However, the dynamics and mechanism of lysosome enlargement due to PIKfyve inhibition remains mostly unexplored. We aimed to distinguish whether lysosome swelling proceeds through growth of individual lysosomes or if multiple lysosomes fuse together culminating in enlarged lysosomes in cells treated with apilimod, a specific inhibitor of PIKfyve. Using a combination of spinning disc microscopy and volumetric/particle counting analysis, we show that lysosome enlargement in PIKfyve‐inhibited cells results from homotypic lysosome fusion rather than by growth of individual lysosomes. This is supported by a decrease in lysosome number and increase in volume of individual lysosomes, while total lysosome volume remained constant. These effects are reversed upon washing of apilimod. Consistent with this, disruption of microtubules and microtubule‐associated motor complexes, dynein and kinesin‐1, reduced the rate of lysosome enlargement in PIKfyve‐inhibited cells, while accelerating shrinkage of lysosomes during apilimod removal. We propose a model whereby lysosomes undergo constant kiss‐and‐run (fusion and fission) events. In the absence of PIKfyve, lysosomes “kiss” but fail to “run”, leading to a shift towards homotypic fusion, which increases the size of individual lysosomes and a reduction in total lysosome number. Support or Funding Information This work was made possible by NSERC and Canada Research Chair Program.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».