Disruption of the kringle 1 domain of prothrombin leads to late onset mortality in zebrafish
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The ability to prevent blood loss in response to injury is a critical, evolutionarily conserved function of all vertebrates. Prothrombin (F2) contributes to both primary and secondary hemostasis through the activation of platelets and the conversion of soluble fibrinogen to insoluble fibrin, respectively. Complete prothrombin deficiency has never been observed in humans and is incompatible with life in mice, limiting the ability to understand the entirety of prothrombin’s in vivo functions. We have previously demonstrated the ability of zebrafish to tolerate loss of both pro- and anticoagulant factors that are embryonic lethal in mammals, making them an ideal model for the study of prothrombin deficiency. Using genome editing with TALENs, we have generated a null allele in zebrafish f2 . Homozygous mutant embryos develop normally into early adulthood, but demonstrate eventual complete mortality with the majority of fish succumbing to internal hemorrhage by 2 months of age. We show that despite the extended survival, the mutants are unable to form occlusive thrombi in both the venous and arterial systems as early as 3-5 days of life, and we were able to phenocopy this early hemostatic defect using direct oral anticoagulants. When the equivalent mutation was engineered into the homologous residues of human prothrombin, there were severe reductions in secretion and activation, suggesting a possible role for kringle 1 in thrombin maturation, and the possibility that the F1.2 fragment has a functional role in exerting the procoagulant effects of thrombin. Together, our data demonstrate the conserved function of thrombin in zebrafish, as well as the requirement for kringle 1 for biosynthesis and activation by prothrombinase. Understanding how zebrafish are able to develop normally and survive into early adulthood without prothrombin will provide important insight into its pleiotropic functions as well as the management of patients with bleeding disorders. Key Points Disruption of the kringle 1 domain of prothrombin leads to severe impairment of biosynthesis, activation, and activity Prothrombin deficiency is compatible with normal development in zebrafish but leads to inability to form clots followed by early mortality
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».