Non-viral Delivery of Zinc Finger Nuclease mRNA Enables Highly Efficient In Vivo Genome Editing of Multiple Therapeutic Gene Targets
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
It has previously been shown that engineered zinc finger nucleases (ZFNs) can be packaged into adeno-associated viruses (AAVs) and delivered intravenously into mice, non-human primates, and most recently, humans to induce highly efficient therapeutic genome editing in the liver. Lipid nanoparticles (LNPs) are synthetic delivery vehicles that enable repeat administration and are not limited by the presence of preexisting neutralizing antibodies in patients. Here, we show that mRNA encoding ZFNs formulated into LNP can enable >90% knockout of gene expression in mice by targeting the TTR or PCSK9 gene, at mRNA doses 10-fold lower than has ever been reported. Additionally, co-delivering mRNA-LNP containing ZFNs targeted to intron 1 of the ALB locus with AAV packaged with a promoterless human IDS or FIX therapeutic transgene can result in high levels of targeted integration and subsequent therapeutically relevant levels of protein expression in mice. Finally, we show repeat administration of ZFN mRNA-LNP after a single AAV donor dose results in significantly increased levels of genome editing and transgene expression compared to a single dose. These results demonstrate LNP-mediated ZFN mRNA delivery can drive highly efficient levels of in vivo genome editing and can potentially offer a new treatment modality for a variety of diseases. It has previously been shown that engineered zinc finger nucleases (ZFNs) can be packaged into adeno-associated viruses (AAVs) and delivered intravenously into mice, non-human primates, and most recently, humans to induce highly efficient therapeutic genome editing in the liver. Lipid nanoparticles (LNPs) are synthetic delivery vehicles that enable repeat administration and are not limited by the presence of preexisting neutralizing antibodies in patients. Here, we show that mRNA encoding ZFNs formulated into LNP can enable >90% knockout of gene expression in mice by targeting the TTR or PCSK9 gene, at mRNA doses 10-fold lower than has ever been reported. Additionally, co-delivering mRNA-LNP containing ZFNs targeted to intron 1 of the ALB locus with AAV packaged with a promoterless human IDS or FIX therapeutic transgene can result in high levels of targeted integration and subsequent therapeutically relevant levels of protein expression in mice. Finally, we show repeat administration of ZFN mRNA-LNP after a single AAV donor dose results in significantly increased levels of genome editing and transgene expression compared to a single dose. These results demonstrate LNP-mediated ZFN mRNA delivery can drive highly efficient levels of in vivo genome editing and can potentially offer a new treatment modality for a variety of diseases.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle