Investigating a novel recombinant antibody to attenuate prostate cancer progression by targeting cell surface GRP78.
Notice bibliographique
Résumé
206 Background: Prostate cancer (PCa) is characterized by increased activation of the procoagulant protein, tissue factor (TF) that drive tumour progression. We now show that this process is modulated by GRP78 on the cell surface (cs). In PCa GRP78 is a endoplasmic reticulum-resident chaperone that localizes to the cell surface where it functions as a signaling molecule with antigenic properties. In response to csGRP78 presentation, PCa patients produce autoantibodies (AutoAbs) against the N-terminus of GRP78. AutoAbs:csGRP78 complex acts as a potent driver of tumor growth via upregulation of the unfolded protein response (UPR) and TF activity. We hypothesize that inhibiting the binding of anti-GRP78 AutoAbs to csGRP78 will supress UPR and TF activity. Here we describe a recombinant anti-GRP78 antibody (AEP8587) that competes with the binding of AutoAbs to csGRP78 and may act as a novel therapeutic antibody with antitumor activity. Methods: Changes in TF activity or UPR markers were evaluated in vitro in the PCa cell line DU145 following treatment with anti-GRP78 AutoAbs or co-treatment with either enoxaparin, a low molecular weight heparin (LMWH), or AEP8587. Protein expression of TF and UPR markers was determined using western blotting and qRT-PCR. TF activity was determined using a real-time continuous assay. AutoAbs were purified PCa patients (St. Joseph’s Healthcare Hamilton). Results: Pre-prostatectomy PCa patients display high levels of anti-GRP78 AutoAbs (~60µg/ml), compared to healthy controls (~5µg/ml). Here, we show that anti-GRP78 AutoAb increases TF activation in vitro and leads to increased tumor progression in a DU145 xenograft model. In contrast, we show a co-treatment of anti-GRP78 AutoAb with either enoxaparin or AEP8587 completely abolishes the AutoAb-mediated increase in TF activity in vitro. Enoxaparin or AEP8587 co-treatment reversed the AutoAb effect on increased UPR markers. Conclusions: We have identified anti-GRP78 AutoAb as a driver of PCa progression. Our results indicate that a recombinant antibody, AEP8587, can bind to csGRP78 and prevent the binding of anti-GRP78 AutoAbs. This represents a potential novel means to manage PCa progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».