Prostate cancer-derived anti-GRP78 autoantibodies compromise the blood-brain barrier and accelerate atherosclerosis progression <i>in vivo</i>.
Notice bibliographique
Résumé
205 Background: Pathological conditions of prostate cancer (PCa) drive the translocation of the endoplasmic reticulum-resident chaperone, GRP78, to the cell surface (cs) where it acts as an antigenic protein with signaling properties. In PCa, csGRP78 drives the production of anti-GRP78 autoantibodies (AutoAbs) that engage csGRP78 and promote PCa survival/progression. New studies now demonstrate csGRP78 expression on endothelial cells (EC) that line the arterial vasculature and the blood-brain barrier (BBB) suggesting that these AutoAbs can affect other systems in the body. Based on this, we investigated how the engagement of anti-GRP78 AutoAbs to csGRP78 on EC can contribute to EC-dysfunction that can promote atherosclerosis and compromise the integrity of the BBB. Methods: Anti-GRP78 AutoAbs were purified from PCa patients (St. Joseph’s Healthcare Hamilton); human aortic EC and the ApoE -/- mouse model were used for in vitro and in vivo investigations, respectively. EC or mice were treated with anti-GRP78 AutoAbs or IgG control (60µg/mL); EC-dysfunction was investigated by measuring attachment protein expression, in vitro. In vivo evaluation was carried out by studying atherosclerotic plaque progression (immunohistochemistry; aorta); the BBB integrity was examined using the Evans Blue dye. Results: Mice injected with anti-GRP78 AutoAbs, and not human IgG, demonstrated larger atherosclerotic plaque volume and hallmarks of a leaky BBB. In terms of a mechanism, in vitro studies demonstrated that treating EC with anti-GRP78 AutoAbs resulted in activation of the NFκB pathway that led to increased expression of attachment proteins. All these effects were reversed by using a recombinant molecule that interfere with the binding of the AutoAb to csGRP78. Conclusions: We have identified anti-GRP78 AutoAb as a driver of EC-dysfunction that promote atherosclerotic plaque progression and damage to the BBB. Our results indicate that interfering with anti-GRP78 AutoAb:csGRP78 complex can reverse the pathological effects of the AutoAbs. This novel data suggests that patient-derived anti-GRP78 autoantibodies systemically drive pathologies, other than cancer, in vivo.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».