IL4Rα Signaling Abrogates Hypoxic Neutrophil Survival and Limits Acute Lung Injury Responses <i>In Vivo</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale Acute respiratory distress syndrome is defined by the presence of systemic hypoxia and consequent on disordered neutrophilic inflammation. Local mechanisms limiting the duration and magnitude of this neutrophilic response remain poorly understood. Objectives To test the hypothesis that during acute lung inflammation tissue production of proresolution type 2 cytokines (IL-4 and IL-13) dampens the proinflammatory effects of hypoxia through suppression of HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1α)-mediated neutrophil adaptation, resulting in resolution of lung injury. Methods Neutrophil activation of IL4Ra (IL-4 receptor α) signaling pathways was explored ex vivo in human acute respiratory distress syndrome patient samples, in vitro after the culture of human peripheral blood neutrophils with recombinant IL-4 under conditions of hypoxia, and in vivo through the study of IL4Ra-deficient neutrophils in competitive chimera models and wild-type mice treated with IL-4. Measurements and Main Results IL-4 was elevated in human BAL from patients with acute respiratory distress syndrome, and its receptor was identified on patient blood neutrophils. Treatment of human neutrophils with IL-4 suppressed HIF-1α–dependent hypoxic survival and limited proinflammatory transcriptional responses. Increased neutrophil apoptosis in hypoxia, also observed with IL-13, required active STAT signaling, and was dependent on expression of the oxygen-sensing prolyl hydroxylase PHD2. In vivo, IL-4Ra–deficient neutrophils had a survival advantage within a hypoxic inflamed niche; in contrast, inflamed lung treatment with IL-4 accelerated resolution through increased neutrophil apoptosis. Conclusions We describe an important interaction whereby IL4Rα-dependent type 2 cytokine signaling can directly inhibit hypoxic neutrophil survival in tissues and promote resolution of neutrophil-mediated acute lung injury.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».