Abstract 610: Functional Relationship of The <i>CARS2</i> Locus to Coronary Artery Disease
Notice bibliographique
Résumé
In a recent meta-analysis of GWAS for cardiovascular disease (CAD) with imputation from 1000 Genomes (Nat Genet 2015), we identified 202 significant CAD associated variants (FDR q< 0.05) in 129 loci. Seven independent association signals were identified in a gene cluster at chromosome 13q34 including rs61969072. This SNP is located in an intergenic region proximal to the ING1 , CARKD and CARS2 genes. Expression data (eQTL) obtained from the GTEx Project demonstrate a strong association of rs61969072 with CARS2 mRNA abundance in artery with decreased CARS2 expression in carriers of the risk G allele, hinting that CARS2 may be a causal CAD gene. CARS2 encodes a putative mitochondrial cysteinyl t-RNA synthetase. Bioinformatics data (BioGPS) indicate high gene expression of CARS2 in monocytes, a precursor of macrophages. Having then demonstrated that CARS2 mRNA expression is decreased in M1 macrophages compared to M0 and M2 macrophages, we examined the role of CARS2 in the anti-inflammatory pathway in macrophages using THP-1 cells, a macrophage model system. Gene expression profiling of 84 key players of the inflammatory response was performed on siRNA mediated knockdown of CARS2 samples. Comparisons between knockdown and control samples (n=4) identified 12 upregulated and 4 down regulated genes with ≥ 1.25 or ≤0.75 fold difference in expression (p<0.05). Gene Set Enrichment Analysis (GSEA), using inflammatory response PCR array data, identified the interleukin-10 signaling pathway as an enriched category (FDR q<0.05). IL-10 has an atheroprotective effect against plaque rupture and thrombus formation by influencing the local inflammatory process in the lesion. IL-10 activates the STAT3 cascade, where phosphorylated STAT3 homodimers translocate to the nucleus to activate specific target effector genes which repress the proinflammatory genes at the transcriptional level. IL-10 induced STAT3 phosphorylation was measured by Western blotting in THP-1 cells. In response to IL-10, CARS2 knockdown samples showed dampened STAT3 phosphorylation compared to control suggesting that CARS2 serves an anti-inflammatory function within the IL-10 signaling pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,011 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».