A155 THE IMMUNOMODULATOR, LEFLUNOMIDE, REDUCES MITOCHONDRIAL FRAGMENTATION CAUSED BY ADHERENT–INVASIVE E. COLI AND PERSISTENCE OF THE PATHOBIONT WITHIN ENTERIC EPITHELIA
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondria can exist as a dynamic network that constantly remodels via the processes of fission and fusion (mitochondrial dynamics) to meet cellular energy demands and allow recycling of damaged mitochondria. Mitochondrial dysfunction can occur in inflammatory bowel disease. Adherent-invasive E. coli (AIEC) are a putative etiological agent in Crohn’s disease. It is unknown if infection with AIEC affects mitochondrial dynamics in intestinal epithelial cells. It was recently discovered that leflunomide, an FDA approved anti-inflammatory and antirheumatic drug, promotes mitochondrial fusion. (1) Explore the relationship between mitochondrial dynamics and epithelial function in vitro and determine if, then how, infection with AIEC affects mitochondrial dynamics and any consequence for permeability. (2) Determine if leflunomide blocks any of the effects of AIEC on epithelial function. Human colon-derived epithelial lines were cultured with non-invasive E. coli as a control, viable AIEC (LF82: 4h 108 CFU/mL or 16h 104 CFU/mL), fixed (dead) AIEC, spent medium from AIEC cultures ± co-treatment with inhibitors of mitochondrial fission (i.e. P110, Mdivi1) or leflunomide. Epithelia were examined: (a) electron microscopy; (b) ATP; (c) live-cell imaging of mitochondria morphology and membrane potential; (d) immunoblotting for Dynamin-Related Peptide-1 (Drp1); (e) barrier function; (f) cytochrome c release from mitochondria, and (g) intracellular AIEC. Infection with AIEC resulted in reduced mitochondrial membrane potential and ATP levels, and dramatic Drp1-dependent mitochondrial fragmentation. Fragmentation was dependent on viable AIEC with the ability to adhere and invade epithelia. While P110, Mdivi1 and leflunomide all acutely (2-4h) prevented AIEC-induced mitochondrial fragmentation, this was eventually overcome, such that AIEC-induced loss of the epithelial barrier function and apoptosis eventually emerged (~8h post-treatment with 108 CFU). Leflunomide significantly reduced numbers of AIEC inside cells. Mitochondrial fragmentation is identified as a novel aspect of AIEC-epithelial interaction that will contribute to loss of function. Precise understanding of the molecular process that facilitate the mitochondrial fragmentation could open new therapeutic avenues relevant to inflammatory disease and/or that due to microbial pathogens. Finally, by virtue of its ability to reduce the intracellular burden of AIEC (possibly linked to its capacity to promote mitochondrial fusion), leflunomide could be a treatment for IBD in which AIEC are implicated. CIHRNSERC, UofC Eyes High, Izaak-Killam
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».