A47 INFLAMMTORY MEMORY/IMIPRINTING OF INTESTINAL STEM CELLS DRIVES RELAPSE IN IBD PATIENTS
Notice bibliographique
Résumé
Introduction. Metabolic dysfunction and chronic inflammation are robust molecular drivers of many diseases such as obesity, diabetes and inflammatory bowel disease (IBD). Indeed, since inflammation is essentially a necessary component of tissue repair, it stands to reason that energy is necessary for key repair mechanisms to function properly. The underlying molecular mechanisms driving IBD is currently attributed to a broad spectrum of susceptible genes that modulates the appearance, maintenance and progression of IBD. Precision medicine relies on defining patient specific abnormalities present only in the diseased state. These abnormalities arise from genetic/epigenetic/proteomic alterations of many of the aforementioned IBD susceptibility genes that will perturb inflammatory and metabolic homeostasis. We speculate that the underlying cause of IBD and relapse/flare ups may not be in altered signaling in the epithelial cell/colonocyte of the colonic crypt nor abnormal signaling in immune cells but abnormal intrinsically driven signaling by the intestinal stem cells of the colonic crypt.. Aims: Our aims are to utilize three dimensional (3D) intestinal organoids (formed from the intestinal stem cells) and matched paraffin embedded colon tissue sections to understanding how “inflammatory memory/imprinting” of the intestinal stem cells of the colonic crypt varies in patients, how it can drive disease progression and be a platform for personalized medicine. Methods: 3D organ or organoid cultures will be prepared using methods established by Yin et al. (2013) and others. Immunohistochemistry and immunoblotting carried out as described by Gordon et al., PLOSone 2013. All patients have been consented under our IBD ethics protocol (Pro00001523 and Pro00077868). Analysis of 3D organoids formed from intestinal stem cells of patients with long standing IBD (> 10 years) versus < 2 years with IBD suggest that intestinal stem cells are re-programmed to be inflammatory. We can robustly detect abnormal cytokine and NO production as well an unusual altered insulin production property of the organoids from IBD patients. The presence of this “inflammatory memory/imprinting” will direct a path to chronic disease, relapse/flare ups and possibly progression to malignancy. Furthermore, we can observe elevated kinase activity of the NOD2 obligate kinase, RIPK2, to suggest RIPK2-directed NFkB activity in the intestinal stem cells of patients with long standing IBD. Confirming this observation, RIPK2 inhibitors can eliminate the “inflammatory memory/imprinting” state of the 3D organoid. The concept of “inflammatory imprinting” is novel and strategic targeting of RIPK2 may be an interesting new therapeutic target for IBD None
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».