Association of variants in<i>HTRA1</i>and<i>NOTCH3</i>with MRI-defined extremes of cerebral small vessel disease in older subjects
Notice bibliographique
Résumé
We report a composite extreme phenotype design using distribution of white matter hyperintensities and brain infarcts in a population-based cohort of older persons for gene-mapping of cerebral small vessel disease. We demonstrate its application in the 3C-Dijon whole exome sequencing (WES) study (n = 1924, nWESextremes = 512), with both single variant and gene-based association tests. We used other population-based cohort studies participating in the CHARGE consortium for replication, using whole exome sequencing (nWES = 2,868, nWESextremes = 956) and genome-wide genotypes (nGW = 9924, nGWextremes = 3308). We restricted our study to candidate genes known to harbour mutations for Mendelian small vessel disease: NOTCH3, HTRA1, COL4A1, COL4A2 and TREX1. We identified significant associations of a common intronic variant in HTRA1, rs2293871 using single variant association testing (Pdiscovery = 8.21 × 10-5, Preplication = 5.25 × 10-3, Pcombined = 4.72 × 10-5) and of NOTCH3 using gene-based tests (Pdiscovery = 1.61 × 10-2, Preplication = 3.99 × 10-2, Pcombined = 5.31 × 10-3). Follow-up analysis identified significant association of rs2293871 with small vessel ischaemic stroke, and two blood expression quantitative trait loci of HTRA1 in linkage disequilibrium. Additionally, we identified two participants in the 3C-Dijon cohort (0.4%) carrying heterozygote genotypes at known pathogenic variants for familial small vessel disease within NOTCH3 and HTRA1. In conclusion, our proof-of-concept study provides strong evidence that using a novel composite MRI-derived phenotype for extremes of small vessel disease can facilitate the identification of genetic variants underlying small vessel disease, both common variants and those with rare and low frequency. The findings demonstrate shared mechanisms and a continuum between genes underlying Mendelian small vessel disease and those contributing to the common, multifactorial form of the disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».