HERC3-Mediated SMAD7 Ubiquitination Degradation Promotes Autophagy-Induced EMT and Chemoresistance in Glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Glioblastoma, a common malignant intracranial tumor, has the most dismal prognosis. Autophagy was reported to act as a survival-promoting mechanism in gliomas by inducing epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Here, we determined the critical molecules involved in autophagy-induced EMT and elucidated the possible mechanism of chemoradiotherapy resistance and tumor recurrence. Experimental Design: We used isobaric tags for relative and absolute quantitation to identify the critical proteins and pathway mediating EMT via autophagy inducer treatment, and tested the expression of these proteins using tissue microarray of gliomas and clinical glioblastoma samples as well as tissues and cells separated from the core lesion and tumor-peripheral region. Analysis of the Cancer Genome Atlas database and 110 glioblastoma cases revealed the prognostic value of these molecules. The functional role of these critical molecules was further confirmed by in vitro experiments and intracranial xenograft in nude mice. Results: Autophagy inducers significantly upregulated the expression of HERC3, which promotes ubiquitination-mediated degradation of SMAD7 in an autolysosome-dependent manner. The corresponding increase in p-SMAD2/3 level and TGFβ pathway activation finally induced EMT in cell lines and primary glioblastoma cells. Moreover, HERC3 overexpression was observed in pseudo-palisade cells surrounding tumor necrosis and in tumor-adjacent tissue; high HERC3 and low SMAD7 levels predicted poor clinical outcome in glioblastoma; xenograft of nude mice and in vitro experiments confirmed these findings. Conclusions: Together, our findings reveal the indispensable role of HERC3 in regulating canonical SMAD2/3-dependent TGFβ pathway involvement in autophagy-induced EMT, providing insights toward a better understanding of the mechanism of resistance to temozolomide and peripheral recurrence of glioblastoma.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».