Étude électrophysiologique de trois polymorphismes (R87Q, A251T et P307S) identifiés dans le canal potassique hKv1.5 chez l'humain et évaluation de leur rôle potentiel dans la fibrillation auriculaire post-opératoire
Notice bibliographique
Résumé
La fibrillation auriculaire peut, entre autre, apparaître suite à une chirurgie cardiaque telle un pontage coronarien ou encore être de type familial. Il est connu depuis longtemps que cette maladie est multigénique, mais ses bases génétiques sont encore mal comprises. La fibrillation auriculaire est caractérisée par une activité électrique anarchique et à haute fréquence entraînant un remodelage de l'oreillette. L'étude présentée dans cette thèse avait pour but de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement de cette pathologie. Étant donné que le canal potassique hKvl.5 (codé par le gène hKvl.5) produit un courant principal de la repolarisation de l'oreillette humaine (Ifcur), nous avons amplifié et séquence le gène hKvl.5 de 96 Canadiens-Français afin de déterminer si des mutations ou polymorphismes dans ce gène pourraient être à l'origine de la fibrillation auriculaire. Nous avons retrouvé, au niveau de la séquence peptidique, les polymorphismes R87Q, A251T et P307S à l'état hétérozygote chez certains patients. Ces derniers sont situés respectivement dans l'extrémité NFb-terminale, le segment transmembranaire SI et la première boucle extra-cellulaire du canal. Les polymorphismes ont été reproduits par mutagenèse dirigée, exprimés dans une lignée de cellules CHO et caractérisés sur le plan électrophysiologique par la technique de patch-clamp. Le polymorphisme A251T n'entrave pas les fonctions du canal hKvl.5, mais R87Q et P307S diminuent la densité du courant et l'amplitude de l'inactivation. R87Q accélère également la vitesse d'ouverture du canal. La co-expression de ces polymorphismes avec le canal sauvage, qui a été effectuée dans le but de reproduire leur caractère hétérozygote, a démontré que R87Q a un effet plutôt dominant contrairement à P307S. Afin de déterminer si les polymorphismes identifiés interfèrent avec la liaison du canal aux sous-unités p, chacun d'eux a été exprimé dans des cellules HEK293; ces dernières n'expriment pas de sous-unité P, contrairement aux cellules CHO qui expriment Kvp2.1. Les caractéristiques électrophysiologiques observées dans les cellules CHO pour R87Q et P307S n'ont pas été reproduites dans les cellules HEK293, suggérant que ces polymorphismes modulent la liaison à la sous-unité p et que les effets observés dans les cellules CHO pourraient également s'exprimer dans le myocarde. Comme les polymorphismes R87Q et P307S tendent à augmenter la vitesse de la repolarisation de l'oreillette, nous avons tenté de savoir s'ils pourraient être impliqués dans le développement de la fibrillation auriculaire. Nous avons recherché leur présence parmi une population de 135 patients ayant eu un pontage coronarien et desquels 46 ont fait de la fibrillation auriculaire post-opératoire. Bien qu'aucun d'eux n'ait pu être relié de façon significative à cette pathologie, nous avons observé une plus forte prévalence des polymorphismes R87Q et P307S chez les patients qui ont fait de la fibrillation auriculaire post-opératoire (fréquences alléliques respectives de 1,09 et 3,26% comparativement à 0 et 0,56% chez les patients demeurés en rythme sinusal). La présence des trois polymorphismes que nous avons identifiés et caractérisés lors de la présente étude a aussi été recherchée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire familiale parmi quatre familles Canadiennes-Françaises. Cependant, seul A251T a été retrouvé chez une mère de famille présentant de la fibrillation auriculaire et chez sa fille non atteinte. Comme ce polymorphisme ne modifie pas les propriétés électrophysiologiques de hKvl.5, nos résultats démontrent que, du moins pour les quatre familles étudiées, des gènes autres que hKvl.5 seraient en cause dans le développement de la maladie, qui est d'ailleurs multigénique. Compte tenu de leurs effets sur les fonctions du canal hKvl.5, nos travaux démontrent que les polymorphismes R87Q et P307S pourraient être impliqués, en combinaison avec d'autres facteurs tel le stress oxydatif causé par un pontage coronarien, dans le développement de la fibrillation auriculaire.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».