Epigenomic Reordering Induced by Polycomb Loss Drives Oncogenesis but Leads to Therapeutic Vulnerabilities in Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) is an aggressive sarcoma with recurrent loss-of-function alterations in polycomb-repressive complex 2 (PRC2), a histone-modifying complex involved in transcriptional silencing. To understand the role of PRC2 loss in pathogenesis and identify therapeutic targets, we conducted parallel global epigenomic and proteomic analysis of archival formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) human MPNST with and without PRC2 loss (MPNSTLOSS vs. MPNSTRET). Loss of PRC2 resulted in increased histone posttranslational modifications (PTM) associated with active transcription, most notably H3K27Ac and H3K36me2, whereas repressive H3K27 di- and trimethylation (H3K27me2/3) marks were globally lost without a compensatory gain in other repressive PTMs. Instead, DNA methylation globally increased in MPNSTLOSS. Epigenomic changes were associated with upregulation of proteins in growth pathways and reduction in IFN signaling and antigen presentation, suggesting a role for epigenomic changes in tumor progression and immune evasion, respectively. These changes also resulted in therapeutic vulnerabilities. Knockdown of NSD2, the methyltransferase responsible for H3K36me2, restored MHC expression and induced interferon pathway expression in a manner similar to PRC2 restoration. MPNSTLOSS were also highly sensitive to DNA methyltransferase and histone deacetylase (HDAC) inhibitors. Overall, these data suggest that global loss of PRC2-mediated repression renders MPNST differentially dependent on DNA methylation to maintain transcriptional integrity and makes them susceptible to therapeutics that promote aberrant transcription initiation. Significance: Global profiling of histone PTMs and protein expression in archival human MPNST illustrates how PRC2 loss promotes oncogenesis but renders tumors vulnerable to pharmacologic modulation of transcription. See related commentary by Natarajan and Venneti, p. 3172
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».