Evaluation of a locked nucleic acid form of antisense oligo targeting HIF-1α in advanced hepatocellular carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) is a gene that regulates tumor survival, neovascularization and invasion. Overexpression of HIF-1α correlates with poor prognosis in hepatocellular carcinoma (HCC). RO7070179 is a HIF-1α inhibitor that decreases HIF-1α mRNA and its downstream targets, it could be a potential treatment in HCC. AIM: To evaluate safety and preliminary activity of RO7070179 in patients with previously treated HCC, with focus on a patient with prolonged response to RO7070179. METHODS: In the preclinical study of RO7070179 in a HCC xenograft model, the mice were separated into 4 groups with each group received doses of 0, 3, 10 and 30 mg/kg for total 10 doses. HCC patients who failed at least one line of systemic treatment, received RO7070179 as a weekly infusion, each cycle is 6 wk. We evaluated the safety and HIF-1α mRNA levels of RO7070179. RESULTS: Preclinical evaluation of RO7070179 in orthotopic HCC xenograft model showed no significant differences in HCC tumor weight between the 3 and 10 mg/kg groups. However, dose of 10 mg/kg of RO7070179, has shown 76% reduction of the amount of HIF-1α mRNA in HCC tissue. In the phase 1b study of RO7070179 in previously treated HCC patients, 8 out of 9 were evaluable: 1 achieved PR and 1 SD. The patient with PR responded after 2 cycles treatments, which has been maintained for 12 cycles. This patient also showed reduction in perfusion of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) after 1 cycle of treatment. After 1 cycle of treatment, both patients with PR and SD showed decrease in HIF-1α mRNA at the root of biopsies (each biopsy was divided into 2 specimens, the tip and the root). CONCLUSION: RO7070179 can reduce HIF-1α mRNA level in HCC patients with SD or PR. It is well tolerated at 10 mg/kg, with transaminitis as the dose of increased toxicity. This study indicates that RO7070179 might benefit HCC patients, and an early signal for clinical benefit can potentially be predicted through changes in either mRNA level or DCE-MRI within 1 cycle of therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».