Bioinformatics design of MiniPromoters for targeted delivery of expression
Notice bibliographique
Résumé
Gene therapy has re-emerged as a viable treatment for rare genetic disorders. Key to recent progress in the field is non-insertional gene delivery using adeno-associated virus (AAV) vectors. Limited by the restricted payload capacity of AAV vectors, most AAV-based gene therapies use small, ubiquitous promoters. As a result, off-target expression of the therapeutic gene can occur, which may in turn have undesired side effects. In this context, designing selective promoters that restrict the expression of the therapeutic genes to the clinically relevant cells is an important research goal. In the past, we have shown the capacity to design compact, selective promoter sequences ( i.e. MiniPromoters) for targeting specific cells within the brain and eye. The design of a MiniPromoter was a manual process involving three steps: 1) literature search for a gene with restricted expression patterns in the target cells; 2) identification of the cis -regulatory regions (CRRs) of that gene ( i.e. promoter and enhancers); and 3) assembly of a subset of the gene’s CRRs into a MiniPromoter sequence. We are developing the OnTarget software to automate the design of MiniPromoters. It has three main components: 1) a Data Repository linking thousands of public processed experiments (CAGE, GRO-seq, ATAC-seq, DNase-seq, ChIP-seq, Hi-C, etc.) from multiple human primary cells, tissues and cell lines with in-house data collections (JASPAR, MANTA, allele-specific binding events, etc.); 2) a Selection Module for identifying and selecting CRRs of human genes in cell/tissue-specific contexts; and 3) a Design Module for fine-tuning the identified CRRs and modifying transcription factor binding sites within these CRRs in order to modulate the amount of delivered expression.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».