TrkB-Shc Signaling Protects against Hippocampal Injury Following Status Epilepticus
Notice bibliographique
Résumé
Temporal lobe epilepsy (TLE) is a common and commonly devastating form of human epilepsy for which only symptomatic therapy is available. One cause of TLE is an episode of de novo prolonged seizures [status epilepticus (SE)]. Understanding the molecular signaling mechanisms by which SE transforms a brain from normal to epileptic may reveal novel targets for preventive and disease-modifying therapies. SE-induced activation of the BDNF receptor tyrosine kinase, TrkB, is one signaling pathway by which SE induces TLE. Although activation of TrkB signaling promotes development of epilepsy in this context, it also reduces SE-induced neuronal death. This led us to hypothesize that distinct signaling pathways downstream of TrkB mediate the desirable (neuroprotective) and undesirable (epileptogenesis) consequences. We subsequently demonstrated that TrkB-mediated activation of phospholipase Cγ1 is required for epileptogenesis. Here we tested the hypothesis that the TrkB-Shc-Akt signaling pathway mediates the neuroprotective consequences of TrkB activation following SE. We studied measures of molecular signaling and cell death in a model of SE in mice of both sexes, including wild-type and TrkBShc/Shc mutant mice in which a point mutation (Y515F) of TrkB prevents the binding of Shc to activated TrkB kinase. Genetic disruption of TrkB-Shc signaling had no effect on severity of SE yet partially inhibited activation of the prosurvival adaptor protein Akt. Importantly, genetic disruption of TrkB-Shc signaling exacerbated hippocampal neuronal death induced by SE. We conclude that therapies targeting TrkB signaling for preventing epilepsy should spare TrkB-Shc-Akt signaling and thereby preserve the neuroprotective benefits. SIGNIFICANCE STATEMENT Temporal lobe epilepsy (TLE) is a common and devastating form of human epilepsy that lacks preventive therapies. Understanding the molecular signaling mechanisms underlying the development of TLE may identify novel therapeutic targets. BDNF signaling thru TrkB receptor tyrosine kinase is one molecular mechanism promoting TLE. We previously discovered that TrkB-mediated activation of phospholipase Cγ1 promotes epileptogenesis. Here we reveal that TrkB-mediated activation of Akt protects against hippocampal neuronal death in vivo following status epilepticus. These findings strengthen the evidence that desirable and undesirable consequences of status epilepticus-induced TrkB activation are mediated by distinct signaling pathways downstream of this receptor. These results provide a strong rationale for a novel therapeutic strategy selectively targeting individual signaling pathways downstream of TrkB for preventing epilepsy.
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Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».