Loss of Cajal bodies in motor neurons from patients with novel mutations in VRK1
Notice bibliographique
Résumé
Distal hereditary motor neuropathies (dHMNs) are a heterogeneous group of diseases, resembling Charcot-Marie-Tooth syndromes, but characterized by an exclusive involvement of the motor part of the peripheral nervous system. Here, we describe two new compound heterozygous mutations in VRK1, the vaccinia-related kinase 1 gene, in two siblings from a Lebanese family, affected with dHMN associated with upper motor neurons (MNs) signs. The mutations lead to severely reduced levels of VRK1 by impairing its stability, and to a shift of nuclear VRK1 to cytoplasm. Depletion of VRK1 from the nucleus alters the dynamics of coilin, a phosphorylation target of VRK1, by reducing its stability through increased proteasomal degradation. In human-induced pluripotent stem cell-derived MNs from patients, we demonstrate that this drop in VRK1 levels leads to Cajal bodies (CBs) disassembly and to defects in neurite outgrowth and branching. Mutations in VRK1 have been previously reported in several neurological diseases affecting lower or both upper and lower MNs. Here, we describe a new phenotype linked to VRK1 mutations, presenting as a classical slowly progressive motor neuropathy, beginning in the second decade of life, with associated upper MN signs. We provide, for the first time, evidence for a role of VRK1 in regulating CB assembly in MNs. The observed MN defects are consistent with a length dependent axonopathy affecting lower and upper MNs, and we propose that diseases due to mutations in VRK1 should be grouped under a unique entity named `VRK1-related motor neuron disease'.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».