Supramolecular arrangement of the full-length Zika virus NS5
Notice bibliographique
Résumé
Zika virus (ZIKV), a member of the Flaviviridae family, has emerged as a major public health threat, since ZIKV infection has been connected to microcephaly and other neurological disorders.Flavivirus genome replication is driven by NS5, an RNA-dependent RNA polymerase (RdRP) that also contains a N-terminal methyltransferase domain essential for viral mRNA capping.Given its crucial roles, ZIKV NS5 has become an attractive antiviral target.Here, we have used integrated structural biology approaches to characterize the supramolecular arrangement of the full-length ZIKV NS5, highlighting the assembly and interfaces between NS5 monomers within a dimeric structure, as well as the dimer-dimer interactions to form higher order fibril-like structures.The relative orientation of each monomer within the dimer provides a model to explain the coordination between MTase and RdRP domains across neighboring NS5 molecules and mutational studies underscore the crucial role of the MTase residues Y25, K28 and K29 in NS5 dimerization.The basic residue K28 also participates in GTP binding and competition experiments indicate that NS5 dimerization is disrupted at high GTP concentrations.This competition represents a first glimpse at a molecular level explaining how dimerization might regulate the capping process. Author summaryThe lack of vaccine or antiviral drugs to combat Zika virus (ZIKV) infection has encouraged scientists to characterize in depth potential drug targets.One attractive candidate is NS5, responsible for the catalysis of the 5'-RNA capping, methylation and RNA synthesis, during flavivirus genome replication.To fulfill these activities, the methyltransferase and RNA-dependent RNA polymerase domains of NS5 need to cooperate with each other.The structural and biophysical data presented in this work demonstrate that the ZIKV NS5 protein has the ability to form dimers, as well as higher order oligomers that may participate in the fine-tuning regulation of the multiple enzyme functions in the replication complex.In addition, we have found that NS5 dimerization is disrupted at high GTP concentrations, explaining how dimerization might regulate the capping process.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».