The pro-death role of Cited2 in stroke is regulated by E2F1/4 transcription factors
Notice bibliographique
Résumé
We previously reported that the cell cycle–related cyclin-dependent kinase 4–retinoblastoma (RB) transcriptional corepressor pathway is essential for stroke-induced cell death both in vitro and in vivo . However, how this signaling pathway induces cell death is unclear. Previously, we found that the cyclin-dependent kinase 4 pathway activates the pro-apoptotic transcriptional co-regulator Cited2 in vitro after DNA damage. In the present study, we report that Cited2 protein expression is also dramatically increased following stroke/ischemic insult. Critically, utilizing conditional knockout mice, we show that Cited2 is required for neuronal cell death, both in culture and in mice after ischemic insult. Importantly, determining the mechanism by which Cited2 levels are regulated, we found that E2F transcription factor (E2F) family members participate in Cited2 regulation. First, E2F1 expression induced Cited2 transcription, and E2F1 deficiency reduced Cited2 expression. Moreover, determining the potential E2F-binding regions on the Cited2 gene regulatory sequence by ChIP analysis, we provide evidence that E2F1/4 proteins bind to this DNA region. A luciferase reporter assay to probe the functional outcomes of this interaction revealed that E2F1 activates and E2F4 inhibits Cited2 transcription. Moreover, we identified the functional binding motif for E2F1 in the Cited2 gene promoter by demonstrating that mutation of this site dramatically reduces E2F1-mediated Cited2 transcription. Finally, E2F1 and E2F4 regulated Cited2 expression in neurons after stroke-related insults. Taken together, these results indicate that the E2F– Cited2 regulatory pathway is critically involved in stroke injury.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».