ATP6AP2 variant impairs CNS development and neuronal survival to cause fulminant neurodegeneration
Notice bibliographique
Résumé
Vacuolar H+-ATPase-dependent (V-ATPase-dependent) functions are critical for neural proteostasis and are involved in neurodegeneration and brain tumorigenesis. We identified a patient with fulminant neurodegeneration of the developing brain carrying a de novo splice site variant in ATP6AP2 encoding an accessory protein of the V-ATPase. Functional studies of induced pluripotent stem cell-derived (iPSC-derived) neurons from this patient revealed reduced spontaneous activity and severe deficiency in lysosomal acidification and protein degradation leading to neuronal cell death. These deficiencies could be rescued by expression of full-length ATP6AP2. Conditional deletion of Atp6ap2 in developing mouse brain impaired V-ATPase-dependent functions, causing impaired neural stem cell self-renewal, premature neuronal differentiation, and apoptosis resulting in degeneration of nearly the entire cortex. In vitro studies revealed that ATP6AP2 deficiency decreases V-ATPase membrane assembly and increases endosomal-lysosomal fusion. We conclude that ATP6AP2 is a key mediator of V-ATPase-dependent signaling and protein degradation in the developing human central nervous system.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».