Notch Pathway Regulatory Protein MIB1: A Novel Gene For Nonsyndromic Bicuspid Aortic Valve
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Objective: Bicuspid aortic valve (BAV) is the most common congenital heart malformation (>1%). Patients with BAV are at risk to develop complications, some are life threatening. Previous studies have linked mutations in NOTCH1, SMAD6 and GATA4 to the trait. However, the majority of BAV genetics remains obscure. In this study, we aimed to identify genes associated with BAV. Methods: Genetic analysis combining familial exome sequencing in 69 cases of non-syndromic BAV from 28 pedigrees of Israeli and French origin, targeted resequencing of candidate genes, and exome data reanalysis in more than 400 sporadic cases. Results: We identified MINDBOMB1 (MIB1) as a promising candidate gene. MIB1 has a key role in the ubiquitination of NOTCH ligands cytoplasmic tails. We identified three nonsense and three missense variants. The missense variant V934F, which was identified in a family of two cases, was previously identified in a familial case of Left Ventricular Noncompaction, and it leads to decrease JAG1 (the main NOTCH1 ligand) ubiquitination. Mouse model of MIB1 V934F and loss-of-function variants die from aortic valve dysfunction. A MIB1 inactivation mouse model caused BAV. The other variants were found in sporadic cases: The three nonsense variants R769*, R1001*, R97* lead to a loss of function of MIB1. The missense variants D380N was a de-novo mutation, and was previously shown to affects the interaction of MIB1 with its ligands. The last variant is of unknown function, but is predicted to be damaging (CADD score 14). We are conducting additional mouse models, as well as cellular and molecular characterization of the three missense variants, to refine the impact of it in NOTCH1 pathway deregulation. Conclusions: Our genetic study, based on a familial cohort, has led to identification of MIB1 as novel gene for BAV, underscoring the role of NOTCH pathway in the pathophysiology of the disease.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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