MEDU-42. ELUCIDATING THE ROLE OF STRESS GRANULE FORMATION IN MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is the most common pediatric brain malignancy, accounting for 20% of diagnosed brain tumors in children. The Group 3 (G3) MB subtype is found to be especially malignant and is commonly associated with MYC over-expression. Current G3 MB treatment regimens provide for 50% 5-year survival rates and are associated with severe side effects, including hearing loss and neurocognitive deficits. High expression of stress granule (SG) proteins such as G3BP1 and PAPBPC1 correlates with poor survival outcome in G3 MB patients. We propose that formation of SGs, mRNP granules assembled under cellular stress, is integral for MB tumor progression, and suggest that inhibition of SG formation is a novel therapeutic strategy. In order to identify key proteins for SG formation we set up a siRNA screen for 95 genes that have previously been linked to SG formation, and that are highly expressed in MB G3 tumors. The screen has been done in two G3 MB cell lines: MED8A and HDMB03. EIF2AK1, also known as HRI, was identified as one of the hits in the screen; it is an eIF2a kinase responsible for cellular response to oxidative stress. Phosphorylation of eIF2a is essential for canonical SG formation and global translation inhibition. We therefore used ISRIB, a known inhibitor of the integrated stress response, to block the effects of eIF2a phosphorylation, thus maintaining active global translation under stress conditions and preventing SG assembly. MB cells exposed to ISRIB combined with vincristine exhibited significantly decreased proliferation as well as increased apoptosis markers compared to cells exposed to vincristine alone. We show that combining SG inhibition with chemotherapy enhances the effects of the latter, which is increasingly relevant for patients suffering from therapy side effects and high chances of metastasis associated with G3 MB.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».