Putative Sarcomeric Targets of Doxorubicin Induced Matrix Metalloproteinase‐2 Activity in Cardiomyocyctes
Notice bibliographique
Résumé
Anthracyclines, such as doxorubicin, are used to treat a variety of cancers. However, doxorubicin's therapeutic utility is limited because it causes dose‐dependent myocardial injury, which may lead to heart failure in up to 11% of patients. Doxorubicin triggers this injury, in part, by stimulating cellular oxidative stress. Oxidative stress is known to activate matrix metalloproteinase‐2 (MMP‐2), an extra‐ and intra‐cellular protease, which has been implicated in many heart pathologies. Activated intracellular MMP‐2 has been shown to proteolyze sarcomeric proteins α‐actinin, troponin I, and the regulatory protein glycogen synthase kinase‐3β (GSK‐3β) in cardiac tissue or cells under oxidative stress, impairing contractile function. We hypothesized that intracellular MMP‐2 plays a role in doxorubicin cardiotoxicity by proteolyzing these substrates. Neonatal rat ventricular myocytes (NRVM) and human fibrosarcoma (HT1080) cells were treated with doxorubicin (0.5 μM) ± selective MMP‐2 inhibitors ARP‐100 (1 μM) or ONO‐4817 (1 μM) for 2–48 hr. Cell death was evaluated by lactate dehydrogenase release, MMP‐2 activity was measured by gelatin zymography, and MMP‐2 protein and its protein target levels were analyzed by immunoblot. Doxorubicin was used at a concentration which caused 15% cell death in neoplastic HT1080 cells but none in NRVM after 24 hr. In NRVMs, 24 hr doxorubicin increased intracellular MMP‐2 activity up to 311% relative to vehicle control, and this was attenuated by 60% with ARP‐100 or ONO‐4817. 24 hr doxorubicin‐induced MMP‐2 activation is caused, in part, by a 213% increase in MMP‐2 protein levels. Doxorubicin reduced troponin I levels by 40%, however, this was not normalized by ARP‐100 or ONO‐4817. There were no significant changes in α‐actinin or GSK‐3β levels. Doxorubicin at an antitumour concentration activates myocardial MMP‐2 in part by increasing MMP‐2 protein levels. The role of doxorubicin‐induced MMP‐2 activation on the reduction of cellular troponin I levels needs further investigation. Other potential MMP‐2 targets in the sarcomere (eg. titin, myosin light chain‐1) and in other cellular compartments need to be analyzed to better understand the pathophysiological actions of doxorubicin in cardiac myocytes. Support or Funding Information Canadian Institutes of Health Research Foundation Scheme Grant (to RS); Women and Children's Health Research Institute Summer Studentship (to AR).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».