IMMU-03. TUMOR NECROSIS FACTOR OVERCOMES IMMUNE EVASION IN P53-MUTANT MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Many immunotherapies act by enhancing the ability of T cells to kill tumor cells. But T cell killing depends on recognition of antigens presented by Class I MHC (MHC-I) on the tumor cell surface; if a tumor lacks MHC-I, it cannot be recognized by T cells. To study the efficacy of immunotherapy for Group 3 medulloblastoma, we have used mouse models driven by overexpression of Myc and dominant negative p53 (“MP tumors”), or by overexpression of Myc and Gfi1 (“MG tumors”). While MP tumors grow in immunocompetent mice, MG tumors don’t grow, due to T-cell rejection. To understand this difference, we analyzed expression of immunoregulatory molecules, and found that MP tumors completely lack surface MHC-I. Mechanistically, this is because two key proteins required for MHC-I trafficking – TAP1 and ERAP1 – are targets of p53; since MP tumors lack functional p53, they also lack TAP1 and ERAP1, and surface MHC-I. These studies suggest that p53 plays a critical role in determining immunogenicity, and that p53-mutant tumors are resistant to immune attack. To overcome this resistance, we treated tumor cells with agents that regulate MHC-1. We found that low doses of tumor necrosis factor alpha (TNF) can rescue expression of ERAP, TAP and MHC-I on MP tumor cells. In vivo, TNF prolongs survival of tumor-bearing mice, and markedly augments the efficacy of immune checkpoint inhibitors. These results raise the possibility that TNF could be used prior to immunotherapy to render tumors more sensitive to T cell attack.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».