DIPG-22. GENETIC MODELING IMPLICATES RAS AND MYC AS KEY EPIGENETICALLY ACTIVATED TRANSCRIPTIONAL TARGETS OF H3K27M-DRIVEN CANCER
Notice bibliographique
Résumé
Histone 3 mutations at lysine 27 (H3K27M) are frequent drivers of midline gliomagenesis, occurring in ~80% of diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPG) and leading to widespread H3K27me3 changes through PRC2 inhibition. Although H3K27M mutations appear to cooperate with additional mutations including TP53 and PDGFRA, the exact oncogenic function of H3K27M is unknown, and in vivo models have not yielded tumors driven by H3K27M alone. Here we created a genetic mouse model by microinjection, expressing H3.3K27M under control of the Fabp7 promoter, which is active in the brain from approximately E14.5, primarily in radial glia and astrocyte precursors, but also allows expression in non-brain developing and adult tissues. H3.3K27M expression in the developing brainstem led to SOX10 upregulation via loss of H3K27me3 at the Sox10 promoter, resulting in an expression profile consistent with K27M-mutant DIPG, including an oligodendrocyte precursor cell (OPC) signature along with RAS and EMT activation. H3.3K27M induced tumors in multiple organs that were driven by K27M alone and, when combined with Trp53 loss, led to primary high-grade gliomas. The tumors had a cell-type independent expression signature featuring RAS and MYC activation, which overlapped with human DIPG and pointed to a core K27M transcriptome. Furthermore, as in human DIPG, mouse tumors spontaneously mutated the RAS pathway and MYC to lock in pathway activation. Our data suggest that RAS and MYC are core pathways that will need to be targeted in order to effectively treat this devastating disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».