MEDU-04. AN OTX2-PAX GENE NETWORK REGULATES GROUP 3 MEDULLOBLASTOMA DIFFERENTIATION AND TUMOR GROWTH
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma (MB) is the most common malignant primary pediatric brain tumor. Group 3 has the worst prognosis of the MB subgroups and the pathways driving Group 3 pathogenesis are poorly defined. OTX2 is overexpressed/amplified in 80% of Group 3 tumors and maintains the balance between self-renewal and neuronal differentiation. Here, we evaluated the contribution of the OTX2 gene regulatory network in driving Group 3 MB pathogenesis. We mapped changes in active (H3K4me3) and repressive (H3K27me3) histone modifications following OTX2 silencing in Group 3 MB cells. Neuronal differentiation genes encoding transcription factors (TFs) were associated with loss of H3K27me3 modifications suggesting de-repression in TF expression. Members of the PAX gene family of TFs were significantly de-repressed and their role in Group 3 MB progression is unknown. PAX3 and PAX6 expression is significantly lower in Group 3 MB patients and low expression is correlated with significantly reduced patient survival. Interestingly, OTX2 directly binds to PAX3 and PAX6 and restricts their expression in Group 3 MB cells. Over-expressing PAX3 and PAX6 in Group 3 MB cells reduced tumorsphere number, self-renewal and cell cycle properties while increasing neuronal differentiation. In addition, PAX3 expression significantly increased survival and reduced tumor size following intracerebellar transplantation. RNA-sequencing of tumorspheres over-expressing PAX3 and PAX6 revealed a reduction in Group 3 signatures including GABAergic and glutamatergic signalling. Downregulation of genes involved in mTOR signalling was specifically observed in PAX3 over-expressing tumorspheres, which may contribute to the differential survival observed in vivo. Similar changes in gene signatures were also demonstrated following OTX2 silencing in multiple Group 3 MB cell lines. Our results demonstrate that OTX2 controls cell fate decisions in Group 3 MB by regulating PAX gene expression, and that targeting downstream molecular signatures may reveal novel therapeutic targets for these highly aggressive tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».