Beta1 integrin blockade overcomes doxorubicin resistance in human T-cell acute lymphoblastic leukemia
Notice bibliographique
Résumé
Growing evidence indicates that cell adhesion to extracellular matrix (ECM) plays an important role in cancer chemoresistance. Leukemic T cells express several adhesion receptors of the β1 integrin subfamily with which they interact with ECM. However, the role of β1 integrins in chemoresistance of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is still ill defined. In this study, we demonstrate that interactions of human T-ALL cell lines and primary blasts with three-dimensional matrices including Matrigel and collagen type I gel promote their resistance to doxorubicin via β1 integrin. The blockade of β1 integrin with a specific neutralizing antibody sensitized xenografted CEM leukemic cells to doxorubicin, diminished the leukemic burden in the bone marrow and resulted in the extension of animal survival. Mechanistically, Matrigel/β1 integrin interaction enhanced T-ALL chemoresistance by promoting doxorubicin efflux through the activation of the ABCC1 drug transporter. Finally, our findings showed that Matrigel/β1 interaction enhanced doxorubicin efflux and chemoresistance by activating the FAK-related proline-rich tyrosine kinase 2 (PYK2) as both PYK2 inhibitor and siRNA diminished the effect of Matrigel. Collectively, these results support the role of β1 integrin in T-ALL chemoresistance and suggest that the β1 integrin pathway can constitute a therapeutic target to avoid chemoresistance and relapsed-disease in human T-ALL.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».