Abstract LB-139: PRMT6-dependent CRAF/ERK signaling regulates cancer stem cell plasticity in liver cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC), the major type of liver cancer, remains one of the most prevalent and deadliest cancer types in the world. Contemporary challenge in treating HCC has been the common therapy resistance and recurrence after therapy, all of which have been reported to be associated with stem-like behavior of cancer cells. Our group has previously identified a functional liver cancer stem cell (CSC) subset marked by the CD133 cell surface phenotype. Utilizing a PCR array encompassing diverse human chromatin modifiers, protein arginine methyltransferase 6 (PRMT6) was found to be differentially down-regulated in CD133+ liver CSCs of human HCC cells as well as CD133 enriched chemoresistant hepatospheres as compared to their counterparts. Clinically, reduced PRMT6 expression was detected in HCC specimens and correlated with a higher risk of metastasis. PRMT6 negatively regulated diverse in vitro cancer stem cell properties of HCC cells including self-renewal, therapy resistance, metastasis and expression of CSC and pluripotency markers. In addition, PRMT6 also suppressed in vivo tumor initiation and serial transplantation. Surprising, contrary to its usual localization in the nucleus as a chromatin modification enzyme mediating histone H3R2 methylation, we found PRMT6 to be predominantly expressed in the cytoplasm in normal liver and HCC cells. Through tandem affinity purification and subsequent mass spectrometry profiling, we identified CRAF, a serine/threonine-protein kinase, as a novel cytoplasmic protein partner of PRMT6. Binding of PRMT6 to CRAF inhibited its kinase activity through site-specific arginine methylation, resulting in inhibition of ERK-mediated CSC plasticity in HCC, demonstrated through in vivo / in vitro methylation assays, kinase assay and functional rescue experiments with the ERK inhibitor U0126. The link between PRMT6, ERK and cancer stemness was further substantiated in primary human normal liver and HCC organoids with or without PRMT6 modulated. Taken together, we found PRMT6 to be down-regulated in the liver CSC subset and to be functionally involved in regulating liver CSC plasticity via an unprecedented role in the cytoplasm through suppression of CRAF/ERK cascade. Citation Format: Lok Hei Chan, Lei Zhou, Kai Yu Ng, Tin Lok Wong, Stella Chai, Terence K Lee, Xin Yuan Guan, Yick Pang Ching, Chung Mau Lo, Kwan Man, Benedetta Artegiani, Hans Clevers, Helen H Yan, Suet Yi Leung, Stèphane Richard, Michael SY Huen, Stephanie Ma. PRMT6-dependent CRAF/ERK signaling regulates cancer stem cell plasticity in liver cancer [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr LB-139. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-LB-139
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».