Atomistic modeling towards predictive cardiotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Current methods for assessing safety pharmacology in the context of cardiac arrhythmia risk are unable to distinguish between drugs that cause cardiac rhythm disturbances and benign drugs. Drugs deemed likely to be unsafe share the common property of blocking the human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) encoded cardiac potassium channel and consequent prolongation of QT interval on the ECG. However, hERG block and QT prolongation alone are not selective indicators for cardiac arrhythmia. Here we present a prototype computational framework to distinguish between safe and unsafe hERG blockers. We used recent cryo-EM hERG structure to build and validate an atomistic structural model of the channel open conducting state. We also developed structural atomistic models of dofetilide, a hERG blocking drug with high pro-arrhythmia risk, in both charged and neutral ionization states. Next, we employed unbiased and enhanced sampling all-atom molecular dynamics (MD) simulations to probe atomic-scale mechanisms of dofetilide interaction with open-state hERG. Multi-microsecond drug “flooding” simulations revealed spontaneous dofetilide binding to the channel pore through the intracellular gate. Umbrella sampling MD was used to compute dofetilide affinity to hERG, in good agreement with experiment, as well as ingress and egress rates, which in a novel linkage between the atomistic and functional scale are utilized in our companion paper (Yang P-C et al. 2019 bioRxiv :635433) to parameterize functional kinetic models of dofetilide - hERG interactions used to predict emergent drug effects on the cardiac rhythm. This study represents the first necessary components of a computational framework for virtual cardiac safety pharmacology screening from the atom to the rhythm.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».