Abstract 1583: Inhibition of proline isomerase Pin1 interrupts the function of the androgen receptor N-terminal domain and suppresses androgen-independent growth of prostate cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Patients with advanced prostate cancer continue to develop lethal castration-resistant prostate cancer (CRPC) despite hormone therapy and maintaining castrate levels of serum androgen. Most CRPC appears to be dependent on the androgen receptor (AR), but instead of the C-terminal ligand-binding domain, it is the N-terminal domain (NTD) harboring a powerful transactivation domain that drives AR transcriptional activity. This was supported by the discovery of AR splice variants (ARv567es and V7) which are constitutively active, do not encode a functional ligand-binding domain, and correlate with poor patient outcome. The AR NTD is intrinsically disordered, but it contains several putative binding sites for Pin1, a proline isomerase specific for phosphorylated-Ser/Thr-Pro motifs. Since the innate ability of the AR NTD to adopt multiple transient structures is important for transactivation of AR, we aimed to determine whether Pin1 regulates motifs within the AR NTD. We tested several known inhibitors of Pin1 in cell-based assays that measure proliferation or transcription mediated by AR. Our results demonstrated that inhibition of Pin1 interrupted the function of the AR NTD. The Pin1 inhibitor juglone effectively and specifically blocked transcription mediated by AR induced by androgen, as well as transactivation of the AR NTD in the presence of IL-6. We found that Pin1 predominantly interacted with a specific region of the AR NTD containing two Pin1 binding sites, and by inhibiting Pin1 the interactions between endogenous AR and STAT3 became attenuated. Furthermore, Pin1 inhibitors were more effective than second-generation anti-androgens in blocking androgen-independent proliferation of LNCaP95 cells driven by AR variants. Here we describe that Pin1 is a critical factor for transcription mediated by AR, regardless of ligand, by regulating the AR NTD. Understanding the molecular mechanisms that may promote AR signaling in the absence of androgen will aid the development of more effective therapies for CRPC. Citation Format: Jacky K. Leung, Yusuke Imamura, Minoru Kato, Nasrin R. Mawji, Marianne D. Sadar. Inhibition of proline isomerase Pin1 interrupts the function of the androgen receptor N-terminal domain and suppresses androgen-independent growth of prostate cancer cells [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1583. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-1583
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».