Tetrahydrocannabinolic Acid a (THCA-A) Reduces Adiposity and Prevents Metabolic Disease Caused by Diet-Induced Obesity
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Cannabis has remarkable therapeutic potential, but its clinical use is limited by the psychotropic activity of Δ 9 -tetrahydrocannabinol (Δ 9 -THC). Surprisingly, the biological profile of the non-narcotic native precursor of Δ 9 -THC (Δ 9 -THC acid A, Δ 9 -THCA-A) is still largely unexplored. We present evidence that Δ 9 -THCA-A is a partial and selective PPARγ modulator, endowed with lower adipogenic activity than the full PPARγ agonist rosiglitazone (RGZ) and with an enhanced osteoblastogenic activity in human mesenchymal stem cells. Docking and in vitro functional assays indicated that Δ 9 -THCA-A binds to and activates PPARγ by acting at both the canonical and the alternative sites of the ligand-binding domain. Transcriptomic signatures at inguinal white adipose tissue (iWAT) from mice treated with Δ 9 -THCA-A confirmed its mode of action on PPARγ. Administration of Δ 9 -THCA-A in a mouse model of high fat diet (HFD)-induced obesity significantly reduced fat mass and body weight gain, markedly ameliorating glucose intolerance and insulin resistance, and largely preventing liver steatosis, adipogenesis and macrophage infiltration in fat tissues. Additionally, immunohistochemistry, transcriptomic, and plasma biomarker analyses showed that treatment with Δ 9 -THCA-A caused browning of iWAT and displayed potent anti-inflammatory actions in HFD mice. Altogether, our data validate the potential of Δ 9 -THCA-A as a low adipogenic PPARγ agonist, capable of substantially improving the symptoms of obesity-associated metabolic syndrome and inflammation. These findings suggest that Δ 9 -THCA-A, and perhaps non-decarboxylated Cannabis sativa extracts, are worth considering for addition to our inventory of cannabis medicines. SIGNIFICANCE STATEMENT The medicinal use of Cannabis is gaining momentum, despite the adverse psychotropic effects of Δ 9 -THC, the decarboxylation product of its naturally occurring and non-psychotropic precursor Δ 9 -THCA-A. We present evidence that Δ 9 -THCA-A is a partial ligand agonist of PPARγ with lower adipogenic activity compared to the full PPARγ agonist rosiglitazone (RGZ). Moreover, chronic administration of Δ 9 -THCA-A in a mouse model of high fat diet (HFD)-induced obesity significantly reduced body weight gain and fat mass, improved glucose intolerance and insulin resistance, and prevented liver steatosis and macrophage infiltration in fat tissues, additionally inducing white adipose tissue browning. Collectively, these observations qualify Δ 9 -THCA-A, a compound devoid of psychotropic effects, as an efficacious pharmacological agent to manage metabolic syndrome and obesity-associated inflammation. Highlights - Δ 9 -THCA-A is a partial PPARγ ligand agonist with low adipogenic activity - Δ 9 -THCA-A enhances osteoblastogenesis in bone marrow derived mesenchymal stem cells. - Δ 9 -THCA-A reduces body weight gain, fat mass, and liver steatosis in HFD-fed mice - Δ 9 -THCA-A improves glucose tolerance, insulin sensitivity, and insulin profiles in vivo - Δ 9 -THCA-A induces browning of iWAT and has a potent anti-inflammatory activity
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».