Genetic Contributions to Alzheimer’s Disease: The Role of Immune Modulatory Regions
Notice bibliographique
Résumé
We used a robust imputation method on two case–control cohorts (a small UCSF cohort and a large cohort from the Alzheimer’s Disease Genetics Consortium [ADGC]) to identify HLA haplotypes associated with Alzheimer’s disease and followed up these studies with direct sequencing of the HLA region in AD cases and controls, including both typical amnestic and atypical clinical forms of disease. In our imputed study, we found the haplotype A*03:01~B*07:02~DRB1*15:01~DQA1*01:02~DQB1*06:02 (p = 9.6 x 10-4, odds ratio [OR] [95% confidence interval] = 1.21 [1.08–1.37]) was associated with increased risk of AD in the combined UCSF + ADGC cohort (n = 11,690). Secondary analysis suggested that this effect may be driven primarily by individuals who are negative for APOE-ε4. Separate analyses of class I and II haplotypes further supported the role of class I haplotype A*03:01~B*07:02 (p = 0.03, OR = 1.11 [1.01–1.23]) and class II haplotype DRB1*15:01~DQA1*01:02~DQB1*06:02 (DR15) (p = 0.03, OR = 1.08 [1.01–1.15]) as risk factors for AD. We followed up these genetic associations in a separate clinical dataset representing the spectrum of cognitively normal controls, individuals with mild cognitive impairment, and individuals with AD to assess their relevance to disease. Carrying A*03:01~B*07:02 was associated with higher CSF amyloid levels. We also found a dose-dependent association between the DR15 haplotype and greater rates of cognitive decline on two different assessments. \tWe also directly sequenced the HLA region in an expanded cohort of AD cases, controls, and atypical AD cases seen at UCSF. We corroborated the accuracy of HLA imputation via direct sequencing of 308 overlapping samples and confirmed the association of the haplotype previously associated with AD risk in the UCSF cohort. We also found that the A*03:01~B*07:02~C*07:02~DRB1*15:01~DQB1*06:02~DPB1*04:01 haplotype was associated with decreased risk of atypical AD in our cohort (p = 0.01, OR = 0.18 [0.02-0.74]). Taken together, our findings corroborate a role of the HLA in AD risk and suggest a differential role of HLA variation in amnestic versus atypical AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,016 | 0,023 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,003 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».