Genome-wide association study using whole-genome sequencing to identify a novel locus associated with cardiomyopathy risk in adult survivors of childhood cancer: Utility of a two-stage analytic approach.
Notice bibliographique
Résumé
1516 Background: Survivors of childhood cancer are at increased risk of treatment-related cardiomyopathy, found to be modified by genetic factors. To further investigate genetic risks of cardiomyopathy, we utilized whole-genome sequencing (WGS) in a clinically phenotyped cohort of long-term survivors of pediatric cancer. Methods: Utilizing a novel 2-stage analytic approach, we first performed association analysis for ejection fraction (EF) using WGS data in European-descent childhood cancer survivors from the St. Jude Lifetime Cohort (SJLIFE). EF was analyzed as a continuous variable to increase statistical power for genetic discovery. Common variants (minor allele frequency (MAF) > 0.05) were analyzed using linear regression, adjusting for age at diagnosis, sex, age at follow-up, doses of anthracycline and average radiation dose to the heart, and eigenvectors. Rare/low-frequency variants were aggregated by different functional annotations and agnostic 4-kb sliding windows, testing jointly using Burden/SKAT test. In the second stage, only the variant showing genome-wide significance with EF was tested for its association with cardiomyopathy risk. Results: Among the 2,015 SJLIFE survivors with WGS data, a locus on 6p21.2 near KCNK17achieved genome-wide significance with EF (rs2815063; MAF = 0.13; per allele beta = -0.016; P = 2.10´10-8), which replicated in 320 SJLIFE African survivors (MAF = 0.48; beta = -0.015; P = 0.004). In SJLIFE Europeans, 282 had a CTCAE Grade 2-5 cardiomyopathy. rs2815063 was significantly associated with increased risk of cardiomyopathy [per allele odds ratio (OR) = 1.38; P = 0.02], which replicated in 3,957 European survivors from the Childhood Cancer Survivor Study (163 CTCAE Grade 3-5 self-reported cases; per allele OR = 1.39; P = 0.038). rs2815063 alters DNA binding motif of EWSR1-FLI1, whose expression was found to lead to cardiomyopathy and death due to chronic cardiac failure in mice. Conclusions: Using a 2-stage approach, we report a novel locus for cardiomyopathy in childhood cancer survivors, which warrants additional work to gain mechanistic insights.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».