Targeting the MTF2-MDM2 Axis Sensitizes Refractory Acute Myeloid Leukemia to Chemotherapy
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Next generation sequencing of acute myeloid leukemia (AML) patient samples has enabled more granular risk stratification of patients; however, refractory AML patients can be found across all risk groups, suggesting that non-genetic lesions regulate chemoresponsiveness. Consistent with this hypothesis is the finding that many of the mutated AML driver genes are encode epigenetic modifiers. Thus, unraveling the epigenetic dysregulation in AML is critical to better understand disease initiation and progression, as well as develop targeted therapies. Metal Response Element Binding Transcription Factor 2/Polycomblike 2 (MTF2/PCL2) plays a fundamental role in recruiting the Polycomb repressive complex 2 (PRC2) to chromatin and we show that it is commonly silenced in primary AML patient cells at diagnosis. Furthermore, the loss of MTF2 in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) leads to an altered epigenetic state that underlies refractory AML. By implementing unbiased systems analyses, we identified the E3 ubiquitin ligase MDM2 that inhibits p53 as a direct target of MTF2-PRC2. MTF2 deficiency leads to over-expression of MDM2 and inhibition of p53-mediated cell cycle regulation and apoptosis, leading to chemoresistance and refractory AML. Targeting this dysregulated signaling pathway by MTF2 overexpression or MDM2 inhibitors sensitized refractory patient leukemic cells to induction chemotherapeutics and prevented relapse in AML patient-derived xenograft (PDX) mice. Therefore, we have uncovered a direct epigenetic mechanism by which MTF2 functions as a tumor suppressor required for AML chemotherapeutic sensitivity and identified a potential therapeutic strategy to treat refractory AML. Disclosures Sabloff: Celgene: Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».