Correlation of immune-related adverse events with peripheral baseline immune markers and overall survival in patients with metastatic melanoma on ipilimumab and chemotherapy.
Notice bibliographique
Résumé
9561 Background: Very few predictive markers have been validated for immune-related adverse events (irAE), which are the number one reason for cessation of treatment and treatment-related deaths on checkpoint inhibitors. In a phase II trial of combined ipilimumab (ipi) with carboplatin/paclitaxel (C/P) (NCT01676649), we sought to determine baseline peripheral blood markers predictive of irAEs and to correlate these adverse with subsequent survival. Methods: Thirty patients with untreated unresectable/metastatic melanoma were treated with C (AUC = 6) and P (175mg/m2) every 3 weeks x 5 and Ipi (3mg/kg) every 3 weeks x 4. irAEs were graded according to the CTCAE v5.0. Median follow-up was 60 months. Baseline blood markers was assessed by a 37 multiplex cytokine-chemokine platform (Meso Scale Discovery) and multiparameter flow cytometry. Results: Grade 2 or higher irAE occurred in 11/30 of patients (4 colitis, 2 hepatitis, 2 hypophysitis, 3 rash). Median survival was 43.8 months in patients with irAE and 14.5 months for those without irAE (p = 0.001). Pts with irAE had lower baseline circulating levels of IL-6 (3.6 vs. 19.8 pg/mL, p = 0.049), TNF alpha (7.6 vs. 11.6 pg/mL, p = 0.003), CXCL9 (83.4 vs. 116.8 pg/mL, p = 0.042) and CCL3 (52.3 vs. 76.4 pg/mL, p = 0.012), but higher baseline circulating dendritic cells (DC) (4.9 vs. 2.9 % of total PBMC, p = 0.002) and a lower level of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) (0.8 vs. 1.7 %, p = 0.049). There was no correlation between baseline B cell circulating numbers or differentiation and irAEs. Conclusions: Although results from previous studies of ipi monotherapy vary, our small study shows a highly significant correlation between irAEs and improved long term outcome for patients treated with ipi/C/P. Our exploratory analysis also identifies putative predictive immune and cytokine-chemokine markers of irAEs, which are associated with: 1) Antigen presentation dysregulation (high DC cells) and lack of adequate auto-immune suppression (low MDSC), as also seen in classic autoimmune diseases; and 2) A low inflammatory baseline signature (low TNF, IL-6, CCL3, CXCL9) consistent with possible immune exhaustion and reduced lymphocytic homeostatic fitness. Our combined markers depict a dysregulated immune landscape favorable to the expansion of self-reactive immune cells under CTLA-4 blockade. Our results are hypothesis generating and require further evaluation in a larger group of patients, including PD-1 treated cohorts. Clinical trial information: NCT01676649.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».