A dose-finding study of the SMAC mimetic Debio 1143 when given in combination with avelumab to patients with advanced solid malignancies.
Notice bibliographique
Résumé
2599 Background: Second mitochondria-derived activator of caspase (SMAC) mimetics regulate apoptosis and modulate NFκB signaling which drives the expression of genes involved in immune and inflammatory responses. In patient (pt) tumors, Debio 1143 increased PD-1/PD-L1 expression and tumor infiltrating lymphocytes. In pre-clinical models, it synergizes in vitro and in vivo with PD1/PD-L1 checkpoint inhibitors (CPIs). Methods: In a phase I study, using a mCRM model, avelumab (10 mg/kg i.v. on D1&15 q4w) was combined with escalating doses of Debio 1143 (100 mg/d to 250 mg/d orally, D1-10 & D15-24 q4w) to define the RP2D. Consenting adult pts with advanced solid tumors, normal organ function, and PS-ECOG = 0-1 were eligible provided none received prior CPI. Dose-limiting toxicities (DLTs), efficacy, safety, PK, PD and biomarkers were assessed. Results: As of DEC’18, 16 pts were treated; M/F: 8/8; ECOG = 0 in 6 (38%); median age = 58 (28-79); 5 pts had NSCLC, 2 MPM, 2 ovarian and 7 had other tumors (n = 1 each). Common AEs were: nausea (69%); fatigue (62%); vomiting (50%); cough, dyspnea, myalgia (44% each); diarrhea, anorexia (38% each); pruritus and constipation (31% each). These were generally grade 1-2, occasionally grade 3. One pt had a DLT at 250 mg/d dose: a grade 3 AST/ALT increase. No treatment-related AEs grade 4 or higher occurred. No dose-relationships for laboratory abnormalities were observed, except for ALT/AST increases, which at 200 mg/d were all grade 1 and asymptomatic. Maximal tolerated dose was not reached and there were no dose reductions. In 15 evaluable pts, 1 PR (NSCLC) and 5 SD (RECIST v1.1) were observed. Tumor shrinkage > 15% was seen in 2 other NSCLC pts. PK showed high interpatient variability and dose-proportional increase. TNFα and IFNγ peaked in plasma following Debio 1143 dose on D1 after 8 hrs, and on D17/22, in a dose-proportional manner. Four pts developed anti-avelumab antibodies. Conclusions: Debio 1143 at 200 mg/d can be safely combined with avelumab. Toxicity was predictable and mild. Clinical activity was observed in NSCLC pts. PK was linear; no drug interaction was suspected. PD and biomarker analysis is ongoing. Expansion at this RP2D is ongoing in NSCLC. Clinical trial information: NCT03270176.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».