Spinal microglia contribute to cancer-induced pain through system xC −-mediated glutamate release
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Microglial cells, the resident macrophages of the central nervous system, are a key contributor to the generation and maintenance of cancer-induced pain (CIP). In healthy organisms, activated microglia promote recovery through the release of trophic and anti-inflammatory factors to clear toxins and pathogens and support neuronal survival. Chronically activated microglia, however, release toxic substances, including excess glutamate, causing cytotoxicity. Accordingly, rising attention is given to microglia for their role in abnormal physiology and in mediating neurotoxicity. Objectives: To examine the nociceptive relationship between peripherally-released glutamate and microglial xCT. Methods: A validated murine model of 4T1 carcinoma cell–induced nociception was used to assess the effect of peripheral tumour on spinal microglial activation and xCT expression. Coculture systems were then used to investigate the direct effect of glutamate released by wildtype and xCT knockdown MDA-MB-231 carcinoma cells on microglial activation, functional system xC − activity, and protein levels of interferon regulatory factor 8 (IRF8), a transcription factor implicated in microglia-mediated nociception. Results: Blockade of system xC − with sulfasalazine (SSZ) in vivo attenuated nociception in a 4T1 murine model of CIP and attenuates tumour-induced microglial activation in the dorsal horn of the spinal cord. Furthermore, knockdown of xCT in MDA-MB-231 cells mitigated tumour cell–induced microglial activation and functional system xC − activity in vitro. Conclusions: These data collectively demonstrate that the system xCT antiporter is functionally implicated in CIP and may be particularly relevant to pain progression through microglia. Upregulated xCT in chronically activated spinal microglia may be one pathway to central glutamate cytotoxicity. Microglial xCT may therefore be a valuable target for mitigating CIP.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».