PYK2 promotes HER2-positive breast cancer invasion
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Metformin, a biguanide, is one of the most commonly prescribed treatments for type 2 diabetes and has recently been recommended as a potential drug candidate for advanced cancer therapy. Although Metformin has antiproliferative and proapoptotic effects on breast cancer, the heterogenous nature of this disease affects the response to metformin leading to the activation of pro-invasive signalling pathways that are mediated by the focal adhesion kinase PYK2 in pure HER2 phenotype breast cancer. METHODS: The effect of metformin on different breast cancer cell lines, representing the molecular heterogenicity of the disease was investigated using in vitro proliferation and apoptosis assays. The activation of PYK2 by metformin in pure HER2 phenotype (HER2+/ER-/PR-) cell lines was investigated by microarrays, quantitative real time PCR and immunoblotting. Cell migration and invasion PYK2-mediated and in response to metformin were determined by wound healing and invasion assays using HER2+/ER-/PR- PYK2 knockdown cell lines. Proteomic analyses were used to determine the role of PYK2 in HER2+/ER-/PR- proliferative, migratory and invasive cellular pathways and in response to metformin. The association between PYK2 expression and HER2+/ER-/PR- patients' cancer-specific survival was investigated using bioinformatic analysis of PYK2 expression from patient gene expression profiles generated by the Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium (METABRIC) study. The effect of PYK2 and metformin on tumour initiation and invasion of HER2+/ER-/PR- breast cancer stem-like cells was performed using the in vitro stem cell proliferation and invasion assays. RESULTS: Our study showed for the first time that pure HER2 breast cancer cells are more resistant to metformin treatment when compared with the other breast cancer phenotypes. This drug resistance was associated with the activation of PTK2B/PYK2, a well-known mediator of signalling pathways involved in cell proliferation, migration and invasion. The role of PYK2 in promoting invasion of metformin resistant HER2 breast cancer cells was confirmed through investigating the effect of PYK2 knockdown and metformin on cell invasion and by proteomic analysis of associated cellular pathways. We also reveal a correlation between high level of expression of PYK2 and reduced survival in pure HER2 breast cancer patients. Moreover, we also report a role of PYK2 in tumour initiation and invasion-mediated by pure HER2 breast cancer stem-like cells. This was further confirmed by demonstrating a correlation between reduced survival in pure HER2 breast cancer patients and expression of PYK2 and the stem cell marker CD44. CONCLUSIONS: We provide evidence of a PYK2-driven pro-invasive potential of metformin in pure HER2 cancer therapy and propose that metformin-based therapy should consider the molecular heterogeneity of breast cancer to prevent complications associated with cancer chemoresistance, invasion and recurrence in treated patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».