A TITE-CRM phase I/II study of disulfiram and copper with concurrent radiation therapy and temozolomide for newly diagnosed glioblastoma.
Notice bibliographique
Résumé
2033 Background: Disulfiram (DSF) has shown promising activity against glioblastoma in preclinical studies and is more effective when combined with copper (Cu). Our previous phase I study established the maximum tolerated dose (MTD) of DSF when combined with adjuvant temozolomide (TMZ). This phase I/II study aims to establish the MTD when disulfiram and copper are combined with concurrent radiation therapy (RT) and TMZ for newly diagnosed glioblastoma and to explore preliminary efficacy. Methods: Eligible patients were treated with standard RT and TMZ plus escalating doses of DSF (250 mg - 375 mg PO QD) and Cu (2 mg PO TID), followed by adjuvant TMZ plus DSF (500 mg/day) and Cu. The time-to-event continual reassessment method (TITE-CRM) was used to continuously estimate the probability of dose-limiting toxicity (DLT) and to assign patients to doses with an estimated DLT probability of approximately 20% with a margin of 5%. Tumor mutations were evaluated with next-generation sequencing for all patients. Results: Eighteen glioblastoma patients were treated with the study therapy: 8 with DSF of 250 mg/day and 10 with 375 mg/day. Three DLTs were observed: 1 with 250 mg/day (grade 2 urinary incontinence and ataxia), and 2 with 375 mg/day (both grade 3 elevated liver enzymes). DSF had an estimated DLT probability of 10% (95% CI: 3-29%) at 250 mg/day, and 21% (95% CI: 7-42%) at 375 mg/day. After a median follow-up of 12.3 months, 1-year progression-free survival (PFS) was 57%, and 1-year overall survival (OS) was 69%. There was no significant difference in PFS/OS when stratified by DSF doses, surgical extent, or MGMT methylation status. However, glioblastomas with IDH1 (n = 6), BRAF (n = 2), or NF1 (n = 1) mutations had significantly better PFS and OS than those without the mutations: 1-year PFS: 100% vs 22%, respectively, p = 0.001; 1-year OS: 100% vs 42%, respectively, p = 0.006. Conclusions: The MTD of DSF with RT/TMZ/Cu for glioblastoma is 375 mg/day, and the recommended phase II dose is 250 mg/day. Although confirmation with larger sample size is needed, the combination demonstrates promising preliminary efficacy for the subset of glioblastoma with IDH1, BRAF, and NF1 mutations. Clinical trial information: NCT02715609.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».